Родство по группе крови: Центр Молекулярной Генетики — Установление родства, определение отцовства; генетическая экспертиза

Содержание

Открытие групп крови / 100 великих событий XX века

На рубеже XIX и XX веков состоялось величайшее достижение биологии и медицины: австрийский иммунолог Карл Ландштейнер открыл группы крови. До этого времени не удавалось избегать осложнений при переливании крови от человека к человеку. Почти все попытки заменить кровь у человека заканчивались трагически.

Открытие Ландштейнера объяснило причины неудач. Казавшаяся одинаковой кровь была различной по свойствам эритроцитов, так называемых «красных кровяных телец». Ландштейнер подразделил кровь всех людей на три группы: О, А и В. Несколько позже было установлено наличие четвёртой группы крови — АВ. Переливание крови стало эффективным терапевтическим средством, которое используется при лечении многих заболеваний.

Генотип каждого человека уникален. Часто встречающаяся несовместимость крови при переливании подтверждает факт биологического разнообразия людей.

В 1940 году Ландштейнер и Винер открыли в крови подопытных обезьян (макак-резус) эритроцитарные антигены, которым дали название «резус». Антигены выполняют защитную функцию. Однако до конца роль этих антигенов в организме ещё не изучена. Изучая «резус»-фактор, американский учёный Левин доказал, что основной причиной гемолитической болезни новорождённых является иммунологический конфликт. Он развивается в том случае, когда кровь матери резус-отрицательная, а плод, развивающийся у неё, — резус-положительный. В результате в крови плода происходит распад эритроцитов.

Чем больше резус-отрицательных лиц в популяции, тем чаще встречаются конфликтные беременности. У японцев гемолитическая болезнь новорождённых, которая вызывается резус-антителами, явление довольно редкое — только 1% японцев имеет резус-отрицательную группу крови. Почти в пятнадцать раз чаще встречаются резус-отрицательные лица среди населения большинства европейских стран. Соответственно выше частота заболеваний, связанных с несовместимостью.

Современная медицина активно изучает распределение генетических маркеров крови для каждой популяции, в том числе по географическому признаку — на всей территории земного шара. Начало изучению географического распространения групп крови среди разных народов было положено немецкими врачами — супругами Гиршфельд. Во время Первой мировой войны они работали в Македонии в полевом госпитале. Переливание крови раненым сопровождалось не только определением групповой принадлежности, но и фиксацией сопутствующих статистических данных. К концу войны врачи собрали значительный материал по частоте отдельных групп крови среди представителей разных народов и национальностей. Различия оказались значительными.

Больше всего сведений было собрано в отношении системы АВО, от которой в первую очередь зависит успешность переливания крови.

Впоследствии английский генетик-гематолог Мурант, работавший с материалом по распределению групп крови по странам мира, создал атлас групп крови.

О-группу крови чаще всего называют первой. Она встречается со значительной частотой почти у всех народов, но распределение её неравномерно. Самая высокая частота этой группы крови (более 40%) наблюдается в Европе: Ирландии, Исландии, Англии, Скандинавских странах. Убывание частоты О-группы наблюдается по мере продвижения на юг и юго-восток. В азиатских странах — Китае, Монголии, Индии, Турции — О-группа среди жителей встречается в два раза реже, чем в Европе. Зато отмечается увеличение частоты группы крови В. Индейцы Южной и Северной Америки во всех племенах имеют только одну группу крови — О. Эти закономерности распределения имеют свои объяснения.

Немецкие учёные Фогель и Петтенкофер в 1962 году высказали интересную гипотезу о том, что закономерности в географическом распределении групп крови системы АВО — это результат обширных эпидемий, бушевавших в прошлом на этих территориях. И прежде всего таких инфекционных заболеваний, как оспа и чума. Иммунологам-инфекционистам давно известен тот факт, что большинство возбудителей инфекционных заболеваний обладают антигенами, которые очень похожи на антигены групп крови человека.

Антиген В кишечной палочки подобен групповому антигену В-крови человека. Очень многие штаммы вирусов, которые вызывают грипп, парагрипп, пневмонию и другие инфекционные заболевания, содержат антигены, напоминающие А-антиген группы крови человека. Вирусы и микробы начинают взаимодействовать с антигенами организма человека и прежде всего с антигенами групп крови. Такое родство часто приводит к печальным последствиям при контакте инфекционного возбудителя с человеческим организмом.

Прежде чем начать борьбу с проникшим инфекционным антигеном, необходимо распознать его. Иммунные силы вступают в действие, вырабатывают антитела против чужеродного антигена, связывают его и препятствуют, таким образом, размножению микроба в организме. Но если микроорганизм имеет антигены, схожие с антигенами крови человека, иммунный контроль ослабевает — ведь против собственных антигенов антитела никогда не вырабатываются. Инфекция, «обманув» таким образом защитные силы организма, размножается, а человек заболевает.

Механизм узнавания иммунной системой «своих» и «чужих» имеет прямое отношение к географическому распространению групп крови.

Прогресс медицины способствует снижению смертности от инфекционных заболеваний, но все же они составляют значительную часть всех болезней человека. Ещё не так давно по Земле проносились ураганами эпидемии оспы, чумы, холеры, всевозможных лихорадок, опустошая города и села, уничтожая племена. Однако не во всех странах эпидемии свирепствовали одинаково. Центрами чумной и оспенной эпидемий являлись Центральная Азия, Индия, Китай, часть Северной Африки.

Палочки чумы содержат антиген, который напоминает по своему строению антиген О-группы крови человека. Вирус оспы имеет общий антиген с группой крови А. Удивительным оказался тот факт, что в тех местах, где когда-то эти страшные заболевания стирали с лица земли целые народы, оказалась самая низкая частота групп крови А и О. Зато здесь повышена частота групп крови В. Среди жителей Северной Европы, где оспенные эпидемии не оставили такого разрушительного следа, как на юге, группы А и О встречаются часто. Эпидемия чумы, которая разразилась в XIII веке в Гренландии, уничтожила практически полностью население острова. Сегодня там среди коренного населения почти не встречаются носители О-группы крови.

Австралия и Новая Зеландия, мало подвергавшиеся эпидемиям, изобилуют носителями О-группы крови. Самая высокая частота О-группы у индейцев-аборигенов Северной и Южной Америки. Отделённые от Старого Света, они никогда не болели чумой. Впервые чума проникла в Америку только в начале ХХ века, зато оспенные эпидемии были частыми. Европейцы, с целью истребления индейских племён в Северной Америке, сбывали им вещи больных, умерших от оспы. Индейцы с группами крови А и АВ вымирали целыми племенами, поскольку никогда не имели дела с оспенной инфекцией.

Самой устойчивой к оспе оказалась группа крови О. Она и стала единственной во всех племенах, которые сохранили изолированный образ жизни и не вступали ни в какие контакты с другими жителями Америки. Работы археологов впоследствии подтвердили эти выводы. В костях индейцев, живших много веков назад, определили А — и В-антигены, что прямо свидетельствует о существовании этих групп крови. Отбор оказался очень жёстким, если не сохранил ни одну из этих групп.

Гипотеза Фогеля — Петтенкофера перестала быть гипотезой после неожиданно вспыхнувшей эпидемии оспы в Западной Бенгалии (Индия). Из 200 человек, заболевших оспой, 106 (50%) имели А-группу крови. Среди незаболевших частота этой группы была лишь 25%. Гипотеза стала доказанным фактом.

Оспопрививание сегодня является обязательной процедурой. Вакцинация, как правило, идёт в два приёма: прививаются маленькие дети, а затем более взрослые — школьники. Первая вакцинация создаёт иммунитет к оспе, который на втором этапе подкрепляется. Реакция на повторную вакцинацию у детей-школьников показала, что иммунитет у детей, полученный после первой прививки, сохраняется неодинаково.

Положительная реакция на прививку чаще всего возникает у детей, имеющих А— и АВ-группы крови. Иммунитет, созданный после первой прививки, у них почти полностью отсутствует. Оказывается, слишком много ещё неизученных моментов остаётся в родстве антигенов крови человека и возбудителя.

Кроме системы АВО, географически изучены лишь антигены системы резус. Эти знания очень важны. Существует зависимость между частотой иммунонесовместимых браков и количественным соотношением в популяции резус-положительных и резус-отрицательных индивидов.

Как и в Японии, гемолитическая болезнь новорождённых, которая вызывается резус-антителами, встречается крайне редко среди китайцев, корейцев, индийцев и жителей других азиатских стран. Причина этому — незначительная частота среди индивидов резус-отрицательной крови: от 0 до 1,5%.

В племенах индейцев, эскимосов, эвенков резус-отрицательная группа крови также встречается редко. У австралийских аборигенов резус-отрицательные гены вообще отсутствуют.

Другие маркеры крови и их географическое распределение изучены ещё не в полном объёме. Однако антропологи и историки, изучающие происхождение отдельных народов, степень родства между ними, пути, по которым когда-то шло их переселение, этим вопросом интересуются все больше. Эволюция человека невозможна без систематического изменения частот генов в популяции. Продолжается ли эволюция в настоящее время? Мнения порой противоречивы. Одни считают, что человек достиг вершины эволюционного древа и его биологическое совершенствование уже невозможно. Другие не соглашаются с такими выводами.

Оспа и чума почти полностью побеждены медициной. Однако ещё существует множество инфекций, доставляющих много хлопот, — грипп, вирусные заболевания, пневмония, брюшной тиф.

Ещё никому не известно, каких «сюрпризов» можно ожидать от атипичной пневмонии, от мутировавшего вируса птичьего гриппа, от трансгенных организмов. И если чума в XIII–XIV веках воспринималась как «гнев небесный», то вольное обращение человека с биосферой вполне может поставить под угрозу само его существование на Земле.


Вопрос-ответ о ДНК анализах | ДНК-эксперт

Причины, по которым участники не могут приехать в офис «ДНК-эксперт» в Екатеринбурге, могут быть различные:
— пожилые люди или имеющие заболевания;
— грудной ребенок, которого невозможно взять с собой в долгую дорогу;
— дорогостоящие транспортные билеты;
— занятость на работе и отсутствие свободного времени, а также множество других обстоятельств.

Все это не является препятствием для проведения ДНК теста.
Позвоните мне, и мы совместно определим оптимальный способ организации проведения анализа.
Первый вариант решения вопроса: в пределах Екатеринбурга, специалист может приехать к вам на дом или в любое удобное место для оформления всей необходимой документации и забора биоматериала – без дополнительной оплаты.
Второй вариант: если вы проживаете за пределами Екатеринбурга, мы можем согласовать стоимость услуг за выезд в ваш город

. Стоимость определяется индивидуально, в зависимости от удаленности вашего местонахождения и транспортной доступности.
В этом случае, стоимость услуг за выезд специалиста будет рассчитана дополнительно к стоимости анализа.
Третий вариант: на ваш почтовый адрес может быть отправлено заказное письмо Почтой России, в которое будут вложены наборы для самостоятельного забора биоматериала в домашних условиях, подробная инструкция, два экземпляра договора (подписанного со стороны «ДНК-эксперт») и реквизиты для оплаты стоимости ДНК теста.
От вас потребуется взять биоматериал у участников анализа самостоятельно в домашних условиях.
Ничего сложного в этом нет.
В соответствии с инструкцией, соберите ротовой мазок у каждого из участников и упакуйте в конверты, которые будут вам предоставлены. Подпишите договор, произведите оплату через отделение любого Банка.
Конверты с биоматериалом участников и один экземпляр договора отправьте мне заказным письмом.
С момента доставки вашего письма будет организована экспертиза ДНК. Результат анализа будет отправлен вам сначала на электронную почту.
Оригинал Заключения эксперта будет отправлен на ваш домашний адрес заказным письмом. Предварительно, по телефону мы обсудим с вами все детали и тонкости организации экспертизы в соответствии со спецификой ситуации. Все документы, которые необходимо будет оформить, будут предварительно отправлены вам по электронной почте, и вы сможете заранее с ними ознакомиться, посоветоваться с юристом и задать мне любые вопросы.
Надежность данного способа организации процедуры – гарантирована.
Обмен оригиналами документов и отправка биоматериала производится заказными письмами Почтой России.
Данный способ отправки удобен и надежен тем, что всегда можно отследить и проверить – где находится ваше письмо, вручено ли оно получателю.
Если вы пожелаете организовать наиболее оперативную доставку документов и биоматериала, мы можем согласовать способ доставки через курьерскую почту (немного дороже, но по срокам более оперативно, и так же есть возможность отследить доставку и получить подтверждение о вручении письма получателю).
Четвертый вариант: ваш близкий человек, которому вы полностью доверяете, бывает проездом в Екатеринбурге.
Мы можем с вами согласовать передачу документов и биоматериалов через ваше доверенное лицо.
В связи с этим, в договор будут включены все необходимые пункты, по которым ваше доверенное лицо будет уполномочено на передачу документов.
В пятых: ситуации бывают разные, но при этом выход из положения всегда имеется.
Мы решим любую организационную задачу, главное – подробно все обсудить и согласовать совместные действия.

Не в себе Как живут люди, в жилах которых течет кровь умерших: Люди: Из жизни: Lenta.ru

Американская модель Тейлор Махл долгое время отказывалась сниматься с открытым животом: из-за редкой генетической аномалии под названием химеризм она совмещала в себе два набора ДНК, поэтому левая половина ее тела темнее, чем правая. Но если Махл сумела использовать свою особенность как изюминку в модельной карьере, то для обычных людей химеризм может создавать большие проблемы. «Лента.ру» разобралась, каково жить, будучи близнецом самому себе.

Первая химера

По версии исследователя Эрин Мартин, первой человеческой химерой, описанной учеными, стала некая миссис Маккэй из северной Англии. В 1953 году 33-летняя британка решила сделать доброе дело — впервые сдать кровь для нуждающихся. Когда ученые в лаборатории попытались определить, какая группа крови у женщины, они пришли в замешательство: в образцах оказались клетки сразу двух разных групп. Доктора дважды проверили, не смешалась ли кровь двух доноров и была ли соблюдена технология перевозки. Однако все проверки оказались успешными, и ошеломленные медики отправили образцы крови в Лондон к специалисту-гематологу Роберту Рэйсу.

Лондонские ученые были крайне озадачены результатами: считалось, что один человек в принципе не может иметь две группы крови сразу. Однако Рэйс вспомнил, что некоторое время назад читал статью своего коллеги о похожем явлении у коров: у двух новорожденных телят-близнецов оказалось по две группы крови у каждого. Гематолог решил, что и у миссис Маккэй был близнец, и его кровь попала в ее кровеносную систему, пока они вместе были в утробе матери. Предположение ученого подтвердилось: британка призналась, что у нее действительно был брат-близнец, однако он умер, когда ему было три года.

Таким образом миссис Маккэй неожиданно для себя оказалась химерой. До этого исследователи находили подобные аномалии в растениях и у животных, однако считали, что в случае с человеком такое невозможно. Донором миссис Маккэй так и не стала — кровь одновременно двух групп не подходила обычным людям. Рэйс же был так впечатлен, что написал письмо другу-иммунологу: «Разве это не чудесно, что кровь давно погибшего брата продолжает течь по ее венам?» По его словам, вероятнее всего со временем клеток погибшего брата становилось все меньше и меньше. Однако ученые никак не проверили эту гипотезу.

Родители, которые никогда не рождались

Но если миссис Маккэй всего лишь не смогла стать донором, неназванному 34-летнему американцу и его жене пришлось пережить непростое выяснение отношений — ДНК-тест показал, что мужчина не являлся отцом собственного ребенка. В июне 2014 года пара обратилась к генетику Барри Старру. Они спросили, каким образом у их ребенка, зачатого с помощью ЭКО, оказалась группа крови, которой нет ни у его отца, ни у матери. Тест на отцовство подтвердил опасения, и американцы предположили, что в клинике использовали не его генетический материал. Пара даже наняла адвоката для разбирательств, но ошибки быть просто не могло: американец был единственным белым мужчиной, сдавшим сперму.

Старр посоветовал паре сдать комплексный тест на родство. Его результаты показали, что мужчина приходится собственному сыну дядей. Тогда ученый понял, что имеет дело с химерой, тем более, что у отца была своеобразная пигментация кожи: в темную и светлую полоску, как у зебры. В детстве ему даже приходилось врать, что он жертва пожара, чтобы его не дразнили другие дети. Старр попросил мужчину сдать анализ на химеризм, и исследование уже показало, что в то время как в его слюне содержится другой набор генов, десять процентов клеток спермы совпадают с набором ДНК его сына. Мужчину официально признали химерой и родителем ребенка, хотя на самом деле его отцом был поглощенный им в утробе брат.

Фото: Denis Poroy / AP

В 2002 году в подобной ситуации оказалась американка Карен Киган. Ей срочно потребовалась пересадка почки, все три сына были готовы помочь 52-летней матери и стать донорами. Однако анализы показали, что двое из них не являются ее родными сыновьями. Киган сообщили об этом по телефону и завалили вопросами о детях: месте их рождения, весе, росте и особенностях внешности. По словам доктора Лина Ухла, врачи поначалу решили, что Киган им врет и усомнились в ее адекватности. Долгое время врачи не могли обнаружить в ее теле клетки, идентичные клеткам ее детей. В итоге женщина вспомнила, что ей недавно удалили лимфоузел, докторам удалось найти его в лаборатории, он и стал доказательством.

Дальнейшие тесты показали, что у большинства клеток женщины был один набор генов, а у клеток шейки матки другой. Именно этот набор и переняли ее дети, объяснил доктор Лин Ухл, занимавшийся ее случаем. Он сформировался благодаря тому, что Киган в утробе матери на ранних сроках беременности поглотила свою сестру-близнеца. Сестра, по сути, и стала матерью детей американки, хотя никогда не рождалась. Ее случай подробно описало издание The New England Journal of Medicine, и эта публикация сыграла значительную роль в жизни уже другой американки по имени Лидия Фэйрчайлд.

Когда беременность не доказательство материнства

Если у Киган возникли проблемы с пересадкой почки, то 26-летняя Фэйрчайлд из-за химеризма чуть не лишилась собственных детей. Она была беременна третьим ребенком, когда развелась со своим мужем и потребовала от него выплаты алиментов. Оба родителя сделали тест на подтверждение родства со своими детьми, в ходе которого выяснилось, что у детей и матери не совпадают наборы ДНК. Фэйрчайлд немедленно обвинили в мошенничестве с участием суррогатной матери, а прокуроры потребовали изъять ее детей. Женщина была в шоке: «Я знала, что я выносила и родила их. У меня не было даже тени сомнения в моей правоте, а они сказали мне, что я не рожала собственных детей».

Когда подошел срок рожать третьего ребенка, суд постановил, чтобы на родах присутствовал наблюдатель, который должен был убедиться, что у женщины и новорожденного немедленно возьмут образцы крови на анализ. Две недели спустя ДНК-тест показал, что американка не была матерью и этого ребенка. Следствие зашло в тупик.

К счастью, адвокат женщины в поисках аргументов наткнулся на статью о Карен Киган и настоял на более подробном анализе клеток Фэйрчайлд. Генетическая экспертиза показала, что кожа и волосы Лидии содержат один геном, а шейка матки — другой, соответствующий набору генов ее детей. Все обвинения с женщины были сняты, и она, в конце концов, смогла получить алименты. Фэйрчайлд благодарит за это Киган: «Вероятно, у меня бы отобрали детей, если бы не ее случай. Никому бы не пришло в голову предположить, что я химера и свой собственный близнец».

Лидия Фэйрчайлд

Кадр: liveleak.com

Сложно оценить, сколько всего людей в мире страдает химеризмом. Куда более распространенным явлением является микрохимеризм, когда в организме оказывается небольшая колония чужих клеток. Ученые подозревают, что ему подвержено большинство беременных женщин, как минимум во время вынашивания плода. В 2015 году было проведено исследование, в котором специалисты изучили тела 26 женщин, умерших во время беременности или в течение месяца после родов. В клетках их почек, печени, легких, сердца и мозга были обнаружены клетки плода: все они содержали Y-хромосому, которая содержится только в мужских клетках. Все погибшие женщины вынашивали мальчиков. Чуть ранее, в 2012 году, другое исследование показало, что в клетках мозга 37 (63 процента) из 59 изучаемых женщин, родивших мальчиков, оказались мужские хромосомы. Самой старой из них было 94 года, что доказывает — иногда клетки могут оставаться в теле женщины всю жизнь.

%d0%b3%d1%80%d1%83%d0%bf%d0%bf%d0%b5+%d0%ba%d1%80%d0%be%d0%b2%d0%b8+%d0%b8+%d1%82 — с английского на все языки

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────Айнский языкАканАлбанскийАлтайскийАрабскийАрагонскийАрмянскийАрумынскийАстурийскийАфрикаансБагобоБаскскийБашкирскийБелорусскийБолгарскийБурятскийВаллийскийВарайскийВенгерскийВепсскийВерхнелужицкийВьетнамскийГаитянскийГреческийГрузинскийГуараниГэльскийДатскийДолганскийДревнерусский языкИвритИдишИнгушскийИндонезийскийИнупиакИрландскийИсландскийИтальянскийЙорубаКазахскийКарачаевскийКаталанскийКвеньяКечуаКиргизскийКитайскийКлингонскийКомиКомиКорейскийКриКрымскотатарскийКумыкскийКурдскийКхмерскийЛатинскийЛатышскийЛингалаЛитовскийЛюксембургскийМайяМакедонскийМалайскийМаньчжурскийМаориМарийскийМикенскийМокшанскийМонгольскийНауатльНемецкийНидерландскийНогайскийНорвежскийОрокскийОсетинскийОсманскийПалиПапьяментоПенджабскийПерсидскийПольскийПортугальскийРумынский, МолдавскийСанскритСеверносаамскийСербскийСефардскийСилезскийСловацкийСловенскийСуахилиТагальскийТаджикскийТайскийТатарскийТвиТибетскийТофаларскийТувинскийТурецкийТуркменскийУдмуртскийУзбекскийУйгурскийУкраинскийУрдуУрумскийФарерскийФинскийФранцузскийХиндиХорватскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧеркесскийЧерокиЧеченскийЧешскийЧувашскийШайенскогоШведскийШорскийШумерскийЭвенкийскийЭльзасскийЭрзянскийЭсперантоЭстонскийЮпийскийЯкутскийЯпонский

 

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────АрмянскийАфрикаансБаскскийБолгарскийВенгерскийВьетнамскийГаитянскийГреческийГрузинскийДатскийДревнерусский языкИвритИндонезийскийИрландскийИсландскийИтальянскийЙорубаКазахскийКаталанскийКвеньяКитайскийКлингонскийКорейскийКурдскийЛатинскийЛатышскийЛитовскийМакедонскийМалайскийМальтийскийМаориМарийскийМокшанскийМонгольскийНемецкийНидерландскийНорвежскийПалиПапьяментоПерсидскийПольскийПортугальскийРумынский, МолдавскийСербскийСловацкийСловенскийСуахилиТагальскийТайскийТамильскийТатарскийТурецкийУдмуртскийУйгурскийУкраинскийУрдуФарерскийФинскийФранцузскийХиндиХорватскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧаморроЧерокиЧешскийЧувашскийШведскийЭрзянскийЭстонскийЯпонский

Группа крови на.

.. свидетельстве о рождении ← Hodor Навеяно темой про отцовство и группе крови. Хотел рассказать личную историю комментом, но длинно получилось для него. Не для зелени, просто личная история, кому интересно чтиво)

У всей моей родни, так уж как то сложилось, была кровь «III «. Наверное, даже у кота, если бы взяли кровь на анализ, то была бы третья положительная.

В один прекрасный день, в классе 7-8м, когда как раз мы проходили эти группы крови и всякие прогнозы типа какого цвета родится курица в таком то поколении. У нас взяли кровь на группу. Не знаю, специально так время подгадали с темой или нет.
Собрали свидетельства о рождении и через пару дней надо было их собирать, внутри стоял штамп с соответствующей кровью.

Забираю у медсестры свидетельство, открываю… твою ж мать! ПЕРВАЯ группа, да еще и отрицательная.

Все, пиздец. Сам видел такие штампы у отца с матерью в паспортах и у сестры в свидетельстве «III «
Страшная догадка посещающая почти любого ребенка стала реальной:
Я не родной ребенок!

Весь урок я забил на все и иступленно рассматривал штамп, после звонка побежал искать биологичку нашу и с ходу задал вопрос последней надежды: «А может ли при «3 » и «3 » получиться «1-» ?» Ответ я уже знал и он прозвучал, но с добавкой «А что такое?». .. я рассказал. Учительница тут же переменилась в лице и сразу стало ясно, что она испугалась, что вот только что доказала мне что я приемный в семье и как круто она сейчас подставила моих «родителей», начала лепетать про мутации, наследственность и возможность наследия от прадеда…

Следующий урок я продолжил разглядывать штамп, но когда каждая выщербинка отпечатка уже въелась в сетчатку, я отвел взгляд немного в сторону…. ТВОЮ Ж МАТЬ! Второй раз за последние 2 часа… кажется я сказал это в голос и тут же подорвался из класса под офигевший взгляд учительницы.

Долбанная медсестра перепутала свидетельства рождения! Они то все типовые, зеленые книжечки (тогда были), с типовым узором, черной пастой и красивым почерком, одинаковой на первой взгляд печатью.
У меня и в мыслях не было, что свидетельство не мое, его же мне отдали… а в моем же, вырванном из рук растяпы-медсестры, красовалась заветная III

Семья была сохранена)) Боюсь представить какой бы кипишь я устроил дома не догадайся перечитать фамилию (по кол-ву букв и форме там было что то схожее).

От кого мы произошли, или Семь дочерей Евы

Глава III

ОТ ГРУПП КРОВИ К ГЕНАМ

Трудно найти в облике человека черту более характерную, чем волосы. О них в первую очередь упоминают, описывая внешность появившегося на свет младенца, нового знакомого или давая приметы преступника. Темные или светлые, волнистые или прямые, густые или редеющие, все эти детали сразу помогают нам представить человека, которого мы никогда в жизни не видели, нарисовать в воображении его портрет. Мы придаем огромное значение тому, как выглядят наши собственные волосы. Парикмахерские салоны не пустуют, и мы не стоим за ценой, чтобы нас подстригли покороче или сделали замысловатую прическу. На прилавках аптек и магазинов выстроились ряды средств, позволяющих осветлить волосы или сделать их темнее, выпрямить или завить. Мы все стараемся улучшить волосы, данные нам от природы,— это внешняя сторона, а вот над исходным материалом, с которым мы появляемся на свет, трудятся гены.

Различия между обладателем природных рыжих волос и натуральным блондином объясняются различиями в последовательности их ДНК. Именно она отвечает за наделение волос определенными характеристиками цвета и текстуры. Большую часть этих генов еще предстоит идентифицировать, но точно известно, что они наследуются от обоих родителей, хотя не всегда и не обязательно прямым путем — вот почему часто оказывается, что цвет волос ребенка иной, чем у обоих его родителей.

Тип волос — очень заметная и легко определимая черта внешнего облика человека, по ней мы отличаем людей друг от друга. Но мы наследуем от родителей неизмеримо большее количество самых разных свойств и черт, часто невидимых и неразличимых до тех пор, пока они почему-либо не привлекут наше внимание. Первый такой наследуемый признак, который удалось расшифровать,— это группы крови. Невозможно определить по внешнему виду человека, какая у него группа крови. Нельзя определить этого даже при внимательном разглядывании капли крови. Кровь у всех людей выглядит примерно одинаково. Различия обнаружатся только тогда, когда мы смешаем кровь двух разных людей, а поскольку до изобретения метода переливания крови никому не приходило в голову ее перемешивать, то о группах крови никто не догадывался.

Первые записи о произведенном переливании крови были сделаны в Италии и датировались 1628 годом, но люди в те времена так часто погибали от тяжелых последствий переливания, что эта практика была приостановлена, то же самое происходило во Франции и Англии. Было проделано и несколько экспериментов по переливанию бараньей крови, в частности, английским врачом Ричардом Лоуером в 1660-е годы, однако результаты также были плачевными, и от мысли о переливании крови отказались еще на несколько столетий. Попытки вновь возобновились в середине девятнадцатого века, надо было как-то противостоять частым, приводящим к фатальному исходу кровотечениям у женщин во время родов. К 1875 году было зарегистрировано 347 таких переливаний. Но многие пациентки по-прежнему страдали от тяжелой, порой приводящей к смерти, реакции на переливание донорской крови.

К тому времени ученые начали уже догадываться о существовании разных групп крови, наличие которых и могло приводить к подобным последствиям. Французский физиолог Леонар Лалуа первым исследовал природу реакции одной группы крови на другую на клеточном уровне в 1875 году, проводя эксперименты по смешиванию крови разных видов животных. Лалуа заметил, что кровяные тельца склеиваются и часто разрываются. А несколько позднее, в 1900 году, австрийский биолог Карл Ландштейнер, окончательно разобравшись в происходящем, впервые разработал систему групп крови, отнеся каждого человека к одной из четырех категорий — обладателей группы А, В, АВ и 0. Если донорскую кровь переливают пациенту с такой же группой, как у него, то плохой реакции нет, но если группы не совпадают, клетки крови склеиваются и выпадают в осадок, что и приводит к тяжелым последствиям. Есть исторические свидетельства, согласно которым южно-американские индейцы инки с успехом применяли переливание крови. Теперь известно, что большинство коренных южноамериканцев — обладатели одной и той же группы крови, (а именно группы 0), так что переливания крови для индейцев инков представляли гораздо меньшую опасность, чем для жителей Европы.

В отличие от генетических схем, определяющих наследование цвета и структуры волос, настолько сложных, что их до сих пор не удалось полностью расшифровать, правила наследования группы крови на удивление просты. Генетика в этом случае совершенно незамысловата, и признак легко проследить от родителей к детям. До недавнего времени в случаях, когда необходимо было подтвердить или исключить вероятность отцовства, прибегали к исследованию группы крови, Лишь совсем недавно в подобных случаях стали делать неизмеримо более точный генетический анализ. Для нашего повествования все это имеет большое значение по той причине, что именно благодаря группам крови изучение эволюции человека вышло на новый важнейший этап — генетический. Чтобы увидеть, как это произошло, вернемся во времена Первой мировой войны, к статье, увидевшей свет 5 июня 1918 года в материалах Медицинского общества греческого города Салоники. Годом позже статья была переведена и опубликована в ведущем медицинском издании Британии, журнале «Ланцет» под заголовком «Серологические различия крови представителей разных рас: результаты исследования на македонском фронте». Чтобы вы могли ощутить остроту того, что публиковал «Ланцет» в те дни, упомянем, что это сообщение было размещено между лекцией видного хирурга сэра Джона Блэнд-Сьютона о рептилиях в третьем веке и уведомлением военного ведомства о том, что медсестрам, отмеченным за службу в Египте и Франции, в скором времени будут выданы благодарственные грамоты его величества короля.

Авторами статьи о группах крови были муж и жена — Людвик и Ганка Гершфельд. Они трудились в центральной лаборатории по изучению крови в королевской сербской армии, которая сражалась против Германии на стороне Антанты. Первая мировая война оказала громадное влияние на практическое применение переливания крови, послужив мощным стимулом для быстрого и успешного развития этой отрасли медицины. До войны, когда требовалось переливание крови, эта процедура была сложной: у родственников и близких больного брали анализы крови, пока не подбирали подходящую, затем донору делали кровопускание и его кровь немедленно переливали больному. Во время войны в Европе потребность в переливании крови многократно возросла, и, разумеется, возникла необходимость в создании банков крови, в которых можно было бы экстренно подбирать подходящую кровь для раненых. Все военнослужащие обязаны были сделать анализ крови на группу и носить при себе запись о ней, чтобы в случае серьезного ранения и большой кровопотери можно было обратиться в банк и сразу же подобрать кровь подходящей группы.

Людвик Гершфельд уже продемонстрировал несколькими годами раньше, что группы А и В ведут себя в точном соответствии с фундаментальными законами наследственности, выведенными Грегором Менделем. Он не был уверен, куда отнести группу 0, а потому до поры до времени отставил ее в сторонку, хотя позднее было доказано, что и она подчиняется тем же правилам. Когда началась война, Гершфельд понял, что открывается возможность подробнее изучить группы крови и, в частности, сравнить их распределение у жителей разных частей мира. В союзнической армии воевали солдаты из многих стран, и вскоре Гершфельд смог обнародовать результаты сравнительного исследования групп крови у представителей многих национальностей. Работы было много, но в военное время организовать исследование подобного размаха было намного проще, чем в мирные годы, когда оно, как писали авторы, «неизбежно потребовало бы длительных поездок, что вылилось бы в долгие годы». По понятным причинам военного времени, исследователи не располагали данными от неприятельской стороны, так что опубликованные в «Ланцете» цифры по немцам были приведены авторами «по памяти».

Когда Гершфельды приступили к обработке результатов своей работы, то обнаружили очень большие различия в том, с какой частотой встречалась кровь групп А и В у военных, принадлежащих к разным, как они выражались, расам. Среди европейцев кровь группы В встретилась примерно в 15% случаев, группы А — в 40%. В войсках из Африки и России процент солдат с группой В был значительно выше, а в подразделениях индийской армии, сражавшихся на стороне британцев, их число доходило до 50%. При этом кровь группы А встречалась, соответственно, на столько же реже.

В своих выводах Гершфельды на основании полученных результатов без всяких колебаний делали весьма глобальные выводы.

Они предположили, что всех людей можно отнести к двум различным «биохимическим расам», происхождение которых различно: раса А, к которой принадлежат люди с кровью группы А, и раса В, с кровью группы В. На том основании, что кровь группы В наиболее часто встречалась у индийцев, было сделано заключение, что «колыбель одной части человечества нужно искать в Индии». Сопоставляя частоту распределения группы крови у представителей различных национальностей, они продолжали: «Массовые перемещения индийцев происходили в двух направлениях — в Индокитай на востоке и на запад, поток постепенно убывал по пути, однако достиг, в конечном итоге, Западной Европы». У Гершфельдов не было твердой уверенности относительно происхождения расы А, но они предполагали, что корни следует искать где-то на севере Центральной Европы. Теперь нам известно, что эти выводы — полная бессмыслица но перед вами прекрасная иллюстрация того, как мало нужно подчас генетикам, чтобы без колебаний выдвигать самые грандиозные гипотезы и сколь далеко идущие выводы делаются порой на ничтожном основании — во все времена.

Основной вывод, сделанный на основании эволюционных умозаключений Гершфельдов, гласил, что у рас или популяций, имеющих одинаковые соотношения разных групп крови, вероятность общего происхождения выше, чем у рас, в которых эти соотношения сильно различаются. Такое заключение представляется вполне логичным и разумным. Но при исследовании групп крови в армиях союзников встречались и кое-какие сюрпризы. Например, соотношение групп крови солдат с Мадагаскара и из России оказалось почти идентичным. Значит ли это, что Гершфельдам удалось обнаружить генетические доказательства неизвестного доселе завоевания Мадагаскара русскими или даже, наоборот, массового малагасийского вторжения в Россию? А сенегальцы из Западной Африки — не придется ли пересматривать их происхождение, ведь и у них распределение групп крови близко совпадает с данными русских. Согласитесь, это немного неожиданно (чтобы не сказать больше) и удивляет больше, чем сходство данных англичан и греков. Что же произошло? Дело в том, что исследователи анализировали лишь одну генетическую систему — единственную, которая была им доступна, и хотя часть результатов, которые были ими получены при сравнении популяций, имела смысл, однако другая их часть оказалась полной ерундой.

После окончания Первой мировой войны американскому врачу Уильяму Бойду пришлось собирать материал по группам крови, в изобилии поступающий из центров переливания крови со всего мира. Обрабатывая материал, он обнаружил противоречивость и нелепость данных русско-малагасийского типа, которые то и дело возникали в данных Гершфельдов. Подобные вещи обнаруживались настолько часто, что Бойд стал активно отговаривать антропологов от каких-либо попыток истолкования данных по группам крови. Бойд цитирует письмо одного из огорченных корреспондентов: «Я надеялся с помощью групп крови выяснить что-нибудь о древнем человеке, но полученные результаты меня совершенно обескуражили». Но даже несмотря на это, неудачные попытки объяснить происхождение человека с помощью групп крови имели в глазах либерально настроенного Бойда определенные преимущества. Он писал: «Есть страны, где человека могут счесть низшим, например, из-за темной кожи, но нигде в мире наличие у человека крови группы А не исключит его из приличного общества».

После Второй мировой войны эстафетная палочка собирателя сведений о группах крови перешла к англичанину Артуру Мурашу. Уроженец Джерси, острова в проливе Ла-Манш, Мурант поначалу занимался геологией, которая, впрочем, так и не стала его профессией. Весьма суровое воспитание (родители мальчика были членами методистской церкви) привело к сильнейшей эмоциональной неудовлетворенности, что и определило его решение сделаться психоаналитиком. Чтобы добиться этой цели, Мурант принял решение прежде всего начать изучать медицину и, в относительно позднем возрасте — тридцати четырех лет, поступил в медицинский институт святого Варфоломея в Лондоне. Это случилось в 1939 году, незадолго до того, как разразилась Вторая мировая война. Из-за налетов германской авиации на столицу медицинский институт был эвакуирован из Лондона в Кембридж. Именно здесь Мурант встретился с Р. А. Фишером, влиятельнейшим генетиком того времени. Фишер работал в области генетики новых факторов крови, тогда только что открытых, и был особенно увлечен изучением чрезвычайно замысловатого наследования одного из них — резус-фактора. Этот новый фактор был открыт Карлом Ландштейнером и его коллегой Александром Винером в 1940 году, после того, как они смешали человеческую кровь с кровью кроликов, которым в свою очередь были введены клетки крови обезьяны макак-резус (отсюда и название фактора). Фишер разработал запутанную теорию, призванную объяснить, каким образом разные подтипы внутри одной группы крови передаются детям от их родителей, однако теория подверглась свирепой критике со стороны Винера, предложившего куда более простое объяснение. Представьте же себе восторг Фишера, когда новичок Артур Мурант разыскал большую семью с двенадцатью детьми, оказавшимися живым подтверждением его теории. Фишер сразу же подыскал для него место, и педантичный Мурант провел остаток своей трудовой жизни, изучая группы крови, собирая данные и создавая самые детальные карты распределения групп крови, которые когда-либо существовали. Он так никогда и не стал психоаналитиком.

Резус-фактор крови не только послужил орудием, определившим профессиональную судьбу Артура Муранта,— ему отводилась центральная роль в тогдашней гипотезе, объяснявшей происхождение современных европейцев, а также в идентификации наиболее заметной в генетическом смысле популяции Европы — гордого народа басков, живущего на северо-западе Испании и юго-западе Франции. Басков (самоназвавшихся эускалдунаками) объединяет общий язык (эускара), уникальный в Европе тем, что у него не прослеживается лингвистическое родство ни с одним из живых языков. Само по себе то, что этот язык выжил и продолжает существовать в окружении более молодых соперников — испанского и французского языков — уже примечательно. Но две тысячи лет назад развал римской государственной системы в этой части империи явился единственной причиной, благодаря которой эускару не поглотила полностью латынь (это было тогда уделом многих других языков — например, иберийского, на котором говорили на востоке Испании и на юго-востоке Франции). Баски, как увидим на страницах этой книги, дали бесценный ключ к пониманию генетической истории всей Европы, но путь к определению их особого генетического статуса лишь начинался тогда, когда Артур Мурант начал скрупулезное изучение резус-фактора.

У многих термин «резус-фактор» в первую очередь вызывает ассоциации с так называемой гемолитической болезнью новорожденных. Это чрезвычайно опасное, часто угрожающее жизни состояние возникает во время второй и последующих беременностей у женщин с резус-отрицательной кровью. Это означает, что в их крови на поверхности красных кровяных телец (эритроцитов) нет резус-антигена. В этом случае происходит следующее. Когда резус-отрицательная мать вынашивает ребенка от резус-положительного отца (эритроциты которого несут на себе резус-антиген), есть высокая вероятность того, что плод унаследует это качество от отца и будет резус-положительным. Для первого ребенка это не проблема, но в момент его появления на свет часть его эритроцитов может проникнуть в кровеносную систему матери. Иммунная система матери распознает эти клетки с их резус-антигеном, воспринимает их как чужаков и начинает вырабатывать против них защиту — антитела. Для матери это не представляет никакой опасности до тех пор, пока она не забеременеет повторно. Если и второй плод окажется резус-положительным, то он может быть атакован материнскими антирезусными антителами, проникающими через плаценту. В этом случае рождались синюшные младенцы из-за недостатка кислорода в крови, их могло спасти экстренное переливание крови, но риск при проведении этой процедуры был очень высок. К счастью, в наши дни гемолитическая болезнь новорожденных больше не представляет такой опасности для жизни ребенка. Стало возможным заблаговременно ввести резус-отрицательной матери антитела против резус-положительных клеток крови. Теперь, если в момент первых родов таким клеткам удастся проникнуть в кровь матери, они будут обезврежены раньше, чем ее иммунная система успеет отреагировать на них и начать выработку антител.

Но при чем же здесь история происхождения европейцев? Дело в том, что Мурант осознал: наличие в крови людей в пределах одной популяции двух различных резус-факторов не имеет никакого эволюционного смысла. Даже простейшие подсчеты показывают, что настолько высокая детская смертность сильно осложняет стабильное развитие популяции. В случае, если бы резус-фактор у всех был одинаков, проблем бы не было. При этом неважно, положительный это резус-фактор или отрицательный, лишь бы он был одинаковым у всех. Серьезные затруднения возникали лишь в тот момент, когда детей заводили партнеры с разными резус-факторами. В прошлом, когда еще не умели переливать кровь и тем более использовать антигены, смертность новорожденных от гемолитической болезни была огромной. По идее столь тяжелое эволюционное бремя не может не привести к тому, что один из двух резус-факторов рано или поздно полностью исчезнет. И в конце концов это действительно случилось повсюду, за исключением Европы. В то время как население Земли преимущественно обладает резус-положительной кровью, в Европе упорно сохраняется почти равное соотношение обоих вариантов. Для Муранта это означало, что население современной Европы может представлять относительно молодую смешанную популяцию резус-положительных выходцев с Ближнего Востока, возможно, того народа, который около восьми тысяч лет назад познакомил Европу с основами сельского хозяйства, и потомков некоего более древнего резус-отрицательного народа — охотников-собирателей. Но кто же были они, эти резус-отрицательные?..

Муранту попалась статья французского антрополога Валлуа, где он описал некоторые особенности скелетов современных басков. Сравнение обнаружило у них больше сходства с ископаемыми останками древних людей, возраст которых двадцать тысяч лет, чем с современниками из других стран Европы. Позднее правомерность подобных сравнений была подвергнута справедливому сомнению и ныне считается полностью несостоятельной, однако для Муранта прочитанное послужило толчком, направившим его мысли в определенное русло. Тогда уже было известно, что кровь группы В у басков встречается очень редко — реже, нежели у представителей других национальностей в Европе. Не окажется ли так­же, что в их крови отсутствует резус-фактор? Не они ли — те самые древние носители этого альтернативного вида крови? В 1947 году Мурант познакомился с двумя басками, пытавшимися сформировать в Лондоне временное правительство. Они с готовностью согласились поддержать попытку доказать генетическую уникальность своего народа. Подобно большинству басков, они поддерживали французское сопротивление и находились в оппозиции к фашистскому режиму Франко в Испании. Оба дали кровь для исследования, в обоих случаях она оказалась резус-отрицательной. С их помощью Мурант составил список французских и испанских басков, причем, как он и надеялся, кровь у них в подавляющем большинстве случаев была резус-отрицательной — по сути дела, частота случаев оказалась самой высокой в мире. Из этого Мурант сделал вывод, что баски являются потомками первых, исконных обитателей Европы, в то время как все остальное народонаселение Европы представляет собой смесь коренных европейцев и тех, кто пришел сюда позднее,— он предполагал, что это были древние земледельцы с Ближнего Востока.

С тех пор, на основании исследований Муранта, баскам был присвоен статус древнейшего народа Европы, некоего эталона, в соответствии с которым следует оценивать все генетические гипотезы древней истории Европы. Надо сказать, что в большой степени так происходит и по сей день. Тот факт, что баски, единственные в Западной Европе, имеют уникальный язык, который не принадлежит к индоевропейской семье, охватывающей все прочие западно-европейские языки, еще более усиливал их особое положение.

Следующий шаг вперед был сделан благодаря обобщению и математической обработке большого объема данных. Воедино были собраны результаты разных научных исследований, которые велись на протяжении десятилетий и были посвящены разнообразным темам, например, группам крови. Этот громадный труд был проделан ученым, который является несомненным лидером в этой области науки на протяжении последних тридцати лет,— Луиджи Лука Кавалли-Сфорца. Он работал совместно с кембриджским специалистом в области статистики Энтони Эдвардсом. Энтони обрабатывал материалы на только что появившихся вычислительных машинах с перфокартами. Обобщая сразу много генетических систем, они смогли отбросить большую часть нелепых и алогичных выводов, полученных в результате изучения каждого из факторов в отдельности и серьезно дискредитировавших антропологический подход к изучению факторов крови. У такого подхода — использования единичного параметра — имелся существенный недостаток. Он заключался в том, что у разных народов, например, русских и малагасийцев, могло иметь место совпадение показателей по одному конкретному гену, совпадение случайное и вовсе не свидетельствующее о наличии у них общих генетических предков. Вероятность такой случайности во много раз снижается, если сразу анализировать несколько разных генов: один параметр может дать ложный, вводящий в заблуждение результат, в противном случае остальные, верные данные его нивелируют. Больше не возникало фантастических набегов России на Мадагаскар. Тем не менее в основе был все тот же принципиально неизменный подход. В эволюционном смысле у народов с большой частотой сходства повторяемости генов больше шансов оказаться в близком родстве друг с другом, чем у народов, у которых частота повторяемости генов очень отличается.

Энтони Эдвардс в статье, опубликованной в журнале «New Scientist» в 1965 году, доходчиво объяснил, в чем состоит суть дела. Представьте себе племя, которое повсюду носит с собой шест с сотней нанизанных на него черных и белых дисков. Каждый год один диск, выбранный наугад, заменяют на другой, противоположный по цвету. Однажды племя делится на две группы, и каждая группа берет с собой копию шеста с дисками, расположенными в одинаковом порядке. Спустя год в каждой группе происходит замена диска. На следующий год заменяют еще один диск, потом еще один, и так год за годом, по-прежнему наугад заменяя по одному диску в год. Поскольку замены случайны и не подвержены никаким закономерностям, порядок расположения дисков на двух разных шестах с каждым годом будет все больше отличаться. Следовательно, сопоставляя различия в порядке дисков на шестах в двух племенах, можно судить о том, как давно они разделились — ведь по мере того, как они отделяются друг от друга, производятся и замены черных и белых дисков. Получить абсолютные данные очень трудно, если ориентироваться только на частоту повторяемости генов, однако сравнительное расстояние между двумя племенами, именуемое генетической дистанцией, представляет собой меру, которой вполне можно пользоваться для определения степени их родства. Чем больше генетическая дистанция между племенами, тем дальше в прошлое отстоит момент, когда они разделились.

Этот пример прекрасно показывает процесс генетических изменений, так называемый генетический дрейф, происходящий в результате случайного процесса, в котором одни гены сохраняются, а другие исчезают по мере того, как они передаются от одного поколения к последующему. С течением времени этот процесс ведет к все большим и большим различиям в повторяемости генов. Как по последовательности дисков в примере Эдвардса, так и по повторяемости генов можно проследить путь назад в прошлое и определить, были ли две изучаемые группы людей когда-то объединены и как давно они разделились. Такими группами (назовем их популяциями) могут быть деревни, племена или целые народы, а количество групп, которые можно сравнивать, не ограничено. Если проделать такое сравнение с населением всего мира, получим диаграмму, напоминающую схему 1.

На схеме справа даны национальности многих (я выбрал по две национальности для каждого континента), а линия внизу — это генетическая дистанция (временная ось). Перед нами то, что называется генетическим древом, где по линиям, слева направо, можно проследить предполагаемый порядок, в котором развивались, эволюционировали и отделялись друг от друга народности — такую реконструкцию можно сделать на основании сравнения повторяемости множества различных генов. На первый взгляд многие объединения выглядят вполне осмысленными. Две европейские нации, англичане и итальянцы, располагаются рядышком на коротких соседних ветвях древа. Два индейских племени находятся ближе всего к своим родственникам из Азии, чего и следовало бы ожидать, если придерживаться гипотезы, что первые американцы попали на Аляску из Сибири по перешейку суши, который сейчас лежит на дне Берингова пролива. Два африканских народа помещаются на дальней ветви, отделенной от остального мира, что вполне логично соответствует невероятной древности этого континента — колыбели человеческой эволюции.

Это древо выглядит более разумным и правдоподобным, чем то, которое можно было бы изобразить по данным исследований групп крови в Первую мировую войну — там, если помните, вскрылась генетическая связь России и Мадагаскара, которая была подробно описана.

Эдвардс, признавая, что «эволюционные древа, построенные по результатам исследований, едва ли окажутся последним и окончательным словом в изучении эволюции человека», предлагал вместо них использовать диаграммы, как наиболее приемлемый способ наглядно представить генетическую информацию. Поначалу авторы генетических древ составляли их со скромными и похвальными намерениями, но, к сожалению, впоследствии (при их интерпретации) они стали делать чересчур смелые выводы, ставшие источником споров и разногласий. Тому было много причин, одна из них — то, как выглядят эти схемы. Внешне они и в самом деле напоминают настоящие эволюционные древа, часто их и принимают за таковые. Однако истинными эволюционными древами они могли бы стать лишь при условии, что человеческая эволюция действительно представляла бы собой постепенное разделение народов в точном соответствии с линиями схемы (точно как в выдуманных Эдвардсом для примера племенах с их шестами и дисками). Тогда и только тогда мы были бы вправе сказать, что те узлы или точки на древе, из которых расходятся линии, отражают реально существующую картину. Тогда возможно было бы различить народы или другие популяции, которые существовали до разделения, так сказать, протопопуляции. Но так ли все обстоит в настоящей, реальной эволюции? Например, в европейской части древа существовала ли когда-либо такая штука, как англо-итальянская протопопуляция, этакая преднация, которая однажды решительно и бесповоротно разделилась пополам, дав начало двум современным народам, населяющим ныне Англию и Италию? О чем-то подобном можно было бы говорить в том случае, если бы англичане и итальянцы стали двумя разными биологическими видами, лишенными возможности скрещиваться между собой и давать общее потомство. Но англичане и итальянцы этой способности не лишены, они женятся друг на друге, и такие смешанные браки заключались во все времена. Как мы увидим в следующих главах книги, людям просто не свойственно развиваться иначе.

Возможно, наиболее серьезный довод против обсуждаемых нами древ состоит в следующем: сама их структура подразумевает, что на концах ветвей, а именно, популяции (народы), представляют собой нечто законченное, неизменное и полностью сформированное. Подобное безапелляционное разделение людей на группы грозит тем, что может произойти увековечивание расизма и расистского подхода к классификации человечества. На схеме каждый народ изображен как некая отвлеченная генетическая величина, которой в действительности не существует. Есть люди, реально живущие на Тибете и в Японии, но целостная популяция — или народ Тибета или Японии — это бессмыслица с точки зрения генетики. Как покажет эта книга, объективного разграничения рас не существует, оно невозможно в принципе. Даже Артур Мурант полвека назад признавал этот факт: «Пожалуй, исследование групп крови демонстрирует гетерогенность любой, даже самой надменной нации и свидетельствует, что современные человеческие расы есть не что иное, как временные объединения, постоянно находящиеся в процессе… перемешивания, каковое характерно для любого биологического вида в его развитии». Соблазн классифицировать человечество, распределить людей по каким-то категориям, не имеющим под собой объективных оснований, есть неизбежное, но прискорбное следствие системы повторяемости генов, когда с ней заходят слишком далеко. Труды по генетике человека окончательно погрязли в интеллектуально бесцельной (и нравственно опасной) трясине попыток сконструировать все более детализированные классификации человечества. Так продолжалось довольно долго.

К счастью, из этого тупика наметился выход. Перелом наступил с появлением в январе 1987 года в журнале «Nature» статьи, авторами которой был ветеран американской эволюционной биохимии, недавно ушедший от нас Аллан Уилсон и двое его студентов — Ребекка Канн и Марк Стоункинг. Статья называлась «Митохондриальная ДНК и эволюция человека». Самым важным в статье была диаграмма, внешне напоминающая только что раскритикованные мною древа. Я воспроизвел небольшой ее фрагмент на схеме 2. В него попали только 16 человек из 134 представленных в оригинальной статье.

Это действительно эволюционное древо; только на этот раз диаграмма имеет значение. Значки на концах ветвей в правой части древа представляют не популяции (народы), а шестнадцать индивидуальностей, отобранных мной для иллюстрации. Шестнадцать человек из четырех различных частей света: африканцы, азиаты, европейцы и жители Папуа-Новой Гвинеи. Первое преимущество по сравнению с другими древами и состоит в том, что, в отличие от народов, ни у кого не может возникнуть сомнений в том, что существуют ли реально отдельные люди.

Они существуют, это безусловно так. Другое преимущество заключается в том, что узлы на ветвях древа также реальные люди, а не какие-то гипотетические понятия вроде «протопопуляций». Каждый узел соответствует последнему общему предку двух человек, которые ответвляются в этой точке от общего ствола. Линии, соединяющие шестнадцать людей на диаграмме, вычерчены, чтобы показать генетические различия между ними по одному весьма своеобразному гену, митохондриальной ДНК, о необычных и важных свойствах которого я собираюсь вам рассказать. По причинам, которые я объясню в следующей главе, нам точно известно, что если два человека обладают очень похожей митохондриальной ДНК, то они находятся в более близком родстве по материнской линии, чем два человека, митохондриальная ДНК у которых сильно различается.

У этих двух человек имелся общий предок, причем жил он в сравнительно более недавнем прошлом, поэтому такая пара соединена более короткими ветвями на диаграмме. Люди с более существенными различиями митохондриальной ДНК имеют более отдаленных общих предков и связаны более длинными ветвями.

Чтобы увидеть, как все это происходит, мы можем опять воспользоваться образом племени с его шестом, на который нанизаны черные и белые диски. Но условимся на сей раз, что шест — это митохондриальная ДНК, а племя, которое делится на две группы,— это человек, у которого есть двое детей. Оба ребенка наследуют одинаковую митохондриальную ДНК, что генетически эквивалентно одинаковому набору и последовательности дисков на шестах. Когда у них появляются свои дети, родители передают шесты им, так и происходит из поколения в поколение. Изредка в структуре митохондриальной ДНК происходят сбои; эти сбои, называемые мутациями, каждый раз немного изменяют ее строение. Это происходит случайно, как правило, в момент копирования ДНК при делении клетки. По прошествии времени такие случайные изменения, а их становится все больше, передаются последующим поколениям. Постепенно (это очень медленный процесс, так как случайные мутации происходят крайне редко) митохондриальная ДНК потомков делается все более непохожей на митохондриальную ДНК их предка, того самого человека, с которого начался наш пример.

Линии на диаграмме на схеме 2 — реконструкции взаимоотношений между этими шестнадцатью людьми, разработанные на основе изучения различий их митохондриальной ДНК, о которой мы вскоре будет говорить подробно. Но сейчас давайте внимательно взглянем на сам рисунок, на это древо. Уходящий вглубь длинный ствол наверху оканчивается четырьмя африканцами, в то время как на противоположном конце ствола — люди из остальной части мира, а также присутствует еще один африканец. В части ствола — остальной мир, близко расположенные ветви объединяют людей из одной части света, например, азиаты или папуасы вверху или европейцы внизу. Но мы видим, что иногда они также связывают и людей из разных мест, например, ветвь у середины древа, которая объединяет папуаса с азиатом и двумя европейцами. Что происходит? То, что чисто африканская ветвь отделена от остального мира так рано — это дополнительное доказательство древности Африки, которую демонстрировало и эволюционное древо. Запутанная картина в стволе остального мира подтверждает как раз то, что имел в виду Артур Мурант. Это и есть то самое «перемешивание, каковое характерно для любого биологического вида в его развитии». Следовательно, не приходится удивляться тому, что эта диаграмма показывает, что генетически связанные человеческие особи непредсказуемо возникают там и тут, вовсе не в тех популяциях, где можно было бы ожидать, вопреки всем теоретическим расчетам. Основополагающая фундаментальная идея о народе (популяции) как генетически и биологически обособленной единице трещит по всем швам, когда оказывается, что у представителей одного народа имеются близкие родственники среди представителей другого. Более того, используя описанный выше процесс мутаций, мы можем оценить уровень, на котором митохондриальная ДНК изменяется со временем (позднее мы убедимся в этом и подробно узнаем, как это происходит). Это означает, что мы можем разработать соответствующую временную шкалу. Когда мы это сделаем, то увидим, что все ветви и стволы сходятся в единой точке, «корне» древа, точнее, расходятся от нее примерно на 150 тысяч лет назад. А это может означать только одно — человечество, как биологический вид, намного моложе, а все люди намного теснее связаны между собой, чем полагают многие из нас.

Эффект от статьи «Митохондриальная ДНК и эволюция человека» оказался поразительным. Эта статья стала на одну из сторон в многолетней дискуссии об основополагающем вопросе эволюции человека. На протяжении долгих лет ее участники ожесточенно ломали копья, споря о происхождении современного человека, базируя свои гипотезы и выводы на ископаемых скелетах, так и эдак интерпретируя археологические находки, главным образом черепа. Обе стороны пришли к соглашению относительно того, что современный Homo sapiens, вид, к которому мы все принадлежим, происходит из Африки. Обе стороны согласились и насчет того, что более древний вид человека, Homo erectus, представлял собой промежуточное эволюционное звено между нами и еще более древними, более напоминающими обезьяну видами, известными по ископаемым останкам. Homo erectus впервые появился около двух миллионов лет назад или даже раньше в Африке, оттуда он расселился в более теплые части Старого Света. Ископаемые останки Homo erectus находили в самых разных местах, от Европы на западе до Китая и Индонезии на востоке.

Реконструкция человека из Брокен-Хилла (по А. Шульцу)

Реконструкция черепа из Салданья-Бей в Южной Африке

Все это признавалось — и признается — обеими сторонами, принимающими участие в дискуссии. Расхождения касаются того, имело ли место гораздо более недавнее расселение из Африки современного человека. Сторонники африканской школы считают, что такое событие имело место приблизительно сто тысяч лет назад, что эти новые люди, принадлежащие к нашему собственному виду Homo sapiens, полностью и повсеместно вытеснили и заменили Homo erectus. В этой книге я так и назову эту школу — школой вытеснения. Придерживающиеся противоположных взглядов ученые — назовем их мультирегионалистами — на основании изучения ископаемых костей доказывают, что Homo sapiens эволюционировал непосредственно из местных популяций Homo erectus. To есть предлагается считать, что, например, современные китайцы являются прямыми потомками китайских Homo erectus, а современные европейцы сходным образом эволюционировали из европейских Homo erectus, в противовес предположению, что те и другие — потомки общего предка, африканского Homo sapiens, который вначале стал этим видом, а затем расселился в разные места из Африки. В мультирегионалистской схеме современный европеец и современный китаец имеют очень древнего общего предка, который жил в глубокой древности, не менее одного миллиона лет назад, тогда как по «африканскому» сценарию выходит, что их общий предок может быть существенно «моложе».

Значение древа, построенного на основе изучения митохондриального гена, состоит в том, что с его появлением впервые стало возможным объективно оценить сроки событий прошлого. Со всей очевидностью было показано, что общий митохондриальный предок всех современных людей жил на Земле всего 150 тысяч лет назад. Такие выводы прекрасно согласовались с идеями сторонников «африканской» теории и были с энтузиазмом поддержаны ее сторонниками. Что до мультирегионалистов, то они, можно сказать, потерпели поражение. Если все современные люди связаны общим предком, который жил совсем недавно — каких-то 150 тысяч лет назад, это означает, что они не могли, просто не успели бы эволюционировать из местных популяций Homo erectus, который разбрелся по разным местам миллион лет назад. И хотя мультирегионалисты отказываются признать поражение, однако древо митохондриального гена пробило зияющую брешь в их теории, нанеся ей тяжелый удар, от которого она и сейчас еще не оправилась.

Нас новость просто потрясла. Наличие научной интриги мгновенно вознесло митохондриальную ДНК на почетное место первого молекулярного интерпретатора человеческого прошлого. В генетических лабораториях во всем мире возник заметный всплеск интереса к этой проблеме. А это означает, что появится множество данных, которые мы сможем сопоставить с нашими. Если уж мы собирались заниматься интерпретацией данных по ископаемым костям, проецируя результаты на современность, то ничего лучше, чем митохондриальная ДНК, просто нельзя было придумать.

Связь между группами крови и болезнями | Кровь

Hirszfeld и Hirszfeld показали, что частоты групп крови A и B различаются между популяциями. Их наблюдения подняли фундаментальные вопросы относительно причин этих различий, которые были красноречиво резюмированы Mourant et al. 2(p1) :

.

Были ли различия результатом случайного генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях, которые позже умножили и стабилизировали первоначальные, случайные частоты, или они были результатом естественного отбора, возникающего из различий в приспособленности между различными группами крови, приспособленностями? которые сами зависели от локально определенных особенностей внешней среды?

Mourant et al. пришли к выводу, что «большинство исследователей в настоящее время согласны с тем, что работают оба процесса, но их относительная важность остается под вопросом. 2

Теперь мы располагаем подробной информацией почти обо всех генах, вызывающих полиморфизм групп крови, структурой генных продуктов и самих антигенов, а во многих случаях и функциональной информацией, достаточной для описания механизмов взаимодействия с внешними агентами. 3-5  Кроме того, исследования по отслеживанию гаплотипов Y-хромосомы и мтДНК в человеческих популяциях дают нам беспрецедентную информацию о значении дрейфа генов и эффектов основателя в определении генетического фона различных популяций мира. Учитывая эту новую информацию, кажется, пришло время вернуться к этим вопросам и спросить, приблизились ли мы к пониманию относительной важности естественного отбора и эффектов основателя в определении распределения групп крови человека.

Молекулярная основа системы групп крови системы АВО была выяснена в 1990 г. Ген кодирует гликозилтрансферазу, которая переносит N -ацетил-D-галактозамин (группа А) или D-галактоза (группа В) к невосстанавливающим концам гликанов на гликопротеины и гликолипиды.Фенотип группы О возникает в результате инактивации гена гликозилтрансферазы А1, а невосстанавливающие концы соответствующих гликанов у субъектов группы О экспрессируют антиген группы крови Н (рис. 1А). Антигены ABH не ограничиваются эритроцитами, но широко экспрессируются в жидкостях и тканях организма. Биологическое значение А/В-трансферазы четко не продемонстрировано, но можно ожидать, что потеря этого функционального белка у пациентов группы О будет иметь некоторые пагубные последствия для пациентов с этой группой крови.

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма.Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO. ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма. Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO.ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Одной из наиболее значимых ассоциаций заболеваний, описанных для не-0 (субъекты группы A, B или AB) по сравнению с субъектами O, является предрасположенность к артериальной и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). 8,9  Пациенты, не входящие в группу O, имеют более высокий риск ВТЭ, чем пациенты группы O, и имеют более высокие уровни фактора фон Виллебранда (vWF) и фактора VIII. 8,10  Риск ВТЭ, вероятно, связан с уровнем фактора Виллебранда и фактора VIII, поскольку у пациентов группы А2 уровни этих белков ниже, чем в группах А1, В и АВ, и риск ВТЭ ниже. Антигены групп крови A, B и H экспрессируются на N-гликанах фактора Виллебранда и влияют на время полужизни белка (10 часов для группы O и 25 часов для субъектов, не относящихся к группе O), что объясняет более высокие уровни у пациентов без О. 11  Эти наблюдения повышают вероятность того, что большая склонность к образованию тромбов у пациентов без O давала ранним людям преимущество в выживании. Такой аргумент приводился в пользу появления протромботических мутаций фактора V Лейдена и протромбина 20210G>A, которые обычно обнаруживаются у белых людей и датируются периодом от 20 000 до 24 000 лет назад, ближе к концу последнего ледникового периода. 12  Предполагается, что мутации, подобные фактору V Лейдена, снижают риск кровотечения и/или тяжелых инфекций и, следовательно, риск смерти во время беременности. 13  Аналогичная гипотеза может объяснить функцию антигенов А и В на vWF.

Что же тогда послужило стимулом, вызвавшим инактивацию этого гена и создание фенотипа группы О, столь распространенного во всем мире? Недавно были рассмотрены доказательства, подтверждающие мнение о том, что группа крови O обеспечивает селективное преимущество против тяжелой малярии. 14-16  Аргумент убедителен.Предполагается, что группа O возникла в Африке до миграции первых людей. Тяжелая форма малярии ежегодно приводит к гибели миллионов людей до того, как они достигнут детородного возраста, и поэтому отбирает гены выживания. 17  Экспериментальное подтверждение гипотезы предоставлено Fry et al. 18  и Rowe et al. 19  Rowe et al 19  сообщают о снижении розеткообразования изолятов Plasmodium falciparum от малийских детей группы O по сравнению с группами крови, отличными от O.Паразитированные эритроциты образуют розетки с неинфицированными эритроцитами и прикрепляются к эндотелию сосудов, вызывая закупорку сосудов и тяжелые заболевания.

Существуют и другие примеры инфекционных заболеваний, при которых тяжесть инфекции может быть напрямую связана с фенотипом АВО. Авторы многочисленных исследований показали, что после заражения человека холерой ( Vibrio cholerae , штаммы O1 El Tor и O139) группа фенотипа O обеспечивает большую вероятность тяжелых инфекций, чем фенотипы группы крови, отличные от O. 20  Glass et al 21  предполагают, что низкая распространенность группы O и высокая распространенность группы B в дельте Ганга в Бангладеш напрямую связаны с избирательным давлением холеры. Почти все недавние пандемии холеры исходили из этого региона мира. 22 Пациенты группы О были более восприимчивы к вспышкам желудочно-кишечных инфекций, вызванных Escherichia coli O157 в Шотландии в 1996 г. Всего 87,5% умерших пациентов относились к группе О. 23 

Однако предположения о том, что оспа выбирает против А, что объясняет высокую частоту группы А в Европе, и что низкая частота О в древних очагах чумы в Монголии и на Ближнем Востоке также является отражением отбора, не подтверждаются адекватными данными. (Vogel et al. [1960], цит. по Mourant et al. 2(p18) ; Kreiger and Morton 24 ). Более поздние исследования связали высокую частоту мутации устойчивости к ВИЧ-1 CCR5Δ32 в Европе с защитой от оспы и Черной смерти. 25  Это предложение также подвергалось сомнению. 26  Мутации A→O и CCRΔ32 произошли гораздо раньше в эволюции человека, чем эпидемии чумы и оспы в средневековье. Как обсуждалось ранее, мутация A→O, вероятно, была вызвана малярией в Африке до миграции первых людей в Европу, а CCR Δ32 был описан в скелетах бронзового века. 25  Комбинация отбора против инфекционных болезней, таких как чума и оспа, а также генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях (в результате миграционных моделей древних людей) может в конечном итоге объяснить частоты аллелей, наблюдаемые сегодня.

Экспрессия антигенов ABH в тканях и жидкостях организма, отличных от клеток крови, регулируется секреторным геном ( FUT2 ), который кодирует альфа-1,2-фукозилтрансферазу, способную переносить L-фукозу на углерод 2 галактозы (бета, 1-3) N -ацетил-D-глюкозамин-содержащие гликаны. В отсутствие активного гена FUT2 (несекреторного) создается структура антигена Le a . 27  Продукт гена Le представляет собой альфа-1,3/4-фукозилтрансферазу ( FUT3 ), которая переносит L-фукозу на углерод 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина тех же гликанов. 28  Структура, созданная в тканях совместным действием FUT2 и FUT3 , представляет собой антиген Le b . Антигены А и В могут образовываться только в тканях больных с активным FUT2 под действием альфа-гликозилтрансфераз, способных переносить N -ацетил D-галактозамин или D-галактозу на углерод 3 тех же гликанов (рис. 1Б).Секреции и ткани человека с активным FUT2 (секретор) могут экспрессировать антигены A, B, H и Le b в этих выделениях в соответствии с унаследованными генами гликозилтрансфераз. У европейских и африканских несекреторов часто встречается гомозиготное наследование нонсенс-мутации (G428A), инактивирующей FUT2 , обозначаемое se 428 (у 20% европейцев). 29  На Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе самая распространенная мутация в FUT2 (A385T, se 385 ) вызывает замену одной аминокислоты (Ile129Phe) в стволовой области фукозилтрансферазы, что приводит к 5-кратному снижению в активном ферменте и слабом фенотипе Le(a+b+). 30  Секвенирование FUT2 у 732 пациентов из 39 популяций подтвердило широкое распространение аллеля se 428 в Европе, Центральной Азии и Африке и аллеля se 385 на Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе и картировало еще 2 se аллели с более ограниченным распространением (se 302 и se 571 ) в Центральной и Южной Азии и Камбодже соответственно. 31  Обладание гомозиготностью по несекреторному фенотипу имеет очевидное преимущество в выживаемости при некоторых инфекционных заболеваниях.

Одной из первых доказанных ассоциаций полиморфизма группы крови с болезнью была связь между группой О и пептической язвой. 32,33  В настоящее время известно, что желудочный патоген H pylori является возбудителем язвенной болезни и рака желудка. По данным Björkholm et al, 34  H pylori сформировал колонии в желудках приблизительно половины населения мира. 34  Ранние исследования показали, что южноамериканский штамм H pylori P466 связывался с группой крови O Le b , но не ALe b , структурами на желудочном эпителии, тем самым обеспечивая четкое объяснение большей восприимчивости группы O секреторы. 35  Более поздние исследования штаммов H pylori из разных частей мира показали, что не все штаммы настолько специфичны в отношении O Le b , при этом многие штаммы из-за пределов Южной Америки обладают способностью связываться с ALe b . в дополнение к OLe b .Тем не менее, эти штаммы обладают большей аффинностью связывания с OLe b по сравнению с ALe b (примерно в 5 раз [медиана] выше). 36  Анализ последовательности бактериальной поверхностной молекулы, ответственной за связывание с эпителием желудка BabA (антигенсвязывающий адгезин группы крови) из различных штаммов H. pylori , показал, что перуанские штаммы были тесно связаны с испанскими, но не с азиатскими штаммами, что вызывает интригу. возможность того, что OLe b -специфические штаммы, обнаруженные в Южной Америке, могли возникнуть после европейской колонизации Южной Америки в 16 веке и представляют собой адаптацию к популяции, которая почти полностью имеет фенотип группы крови O. 36

Восприимчивость к норовирусной инфекции также тесно связана с экспрессией антигенов ABH и Le в желудочно-кишечном тракте. Норовирусы являются наиболее распространенной причиной острого гастроэнтерита у людей, и, по оценкам, на их долю приходится от 60% до 85% всех вспышек гастроэнтерита в развивающихся странах. 37  Они передаются при употреблении зараженных пищевых продуктов, особенно устриц, которые способны концентрировать вирус, или при контакте с зараженной водой. 37  Ключевая роль секреторного статуса в определении восприимчивости к норовирусу была четко продемонстрирована Thorven et al, 38  , которые сравнили восприимчивость к гастроэнтериту у пациентов и медицинского персонала, участвовавшего в госпитальных вспышках в Швеции. Результаты показали, что только пациенты, гомозиготные по несекретору, были защищены от инфекции. Larsson et al. 39  также продемонстрировали значительно более низкие титры антител к норовирусу GGII у несекреторов по сравнению с секреторами.Однако существует множество различных штаммов норовируса, и некоторые штаммы связываются с несекреторными структурами Le a и вызывают симптоматическую инфекцию. 40,41 Переменная специфичность различных штаммов к структурам ABH и Le b , о которых сообщалось, отражает такое же разнообразие, как и у вышеупомянутого H pylori . Также были представлены данные о большей восприимчивости секреторов к вирусам гриппа, риновирусам, респираторно-синцитиальному вирусу и эховирусам. 42  Снижение риска инфицирования ВИЧ типа 1 было обнаружено у сенегальских работников коммерческого секса с несекреторным типом. 43  О медленном прогрессировании ВИЧ-1 у несекретирующих также сообщили Kindberg et al. 44

Несекретирующие организмы более восприимчивы к инфекциям, вызванным Haemophilus influenzae , 45 Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae 46 , а также инфекции мочевыводящих путей, вызванной co 4li 0 E. 47 

Мутация (ΔF508) в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза ( CFTR ) часто встречается у европейских пациентов и присутствовала в Европе в период палеолита более 10 000 лет назад. 48  Возможность того, что различия в экспрессии антигенов A, B и H в слизи дыхательных путей могут приводить к различиям в связывании микробов и предрасполагать к более тяжелому заболеванию легких, исследовали у 808 пациентов, гомозиготных по ΔF508.Ассоциации с генотипом ABO, Se или Le не наблюдалось. 49 

Основным клиническим заболеванием, связанным с резус-группой крови, является гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). HDFN обычно возникает, когда мать с группой крови D- вынашивает плод с группой крови D+, и эритроциты плода, выбрасываемые в кровоток матери, иммунизируют мать, вырабатывая антитела к D, которые проникают через плаценту и повреждают плод.До введения успешного профилактического лечения в 1968 г. частота заболевания в Англии и Северной Америке составляла примерно 1 случай на 170 рождений. Признание болезни как единой сущности происходило медленно. В тяжелых случаях анти-D проникает через плаценту и вызывает гибель плода внутриутробно, состояние, известное как водянка плода. Чаще заболевание возникает в неонатальном периоде, когда тяжелая и острая анемия и тяжелая желтуха приводят к летальному исходу, состояние, известное как icterus gravis neonatorum.Roberts 50  цитирует отчет Луизы Буржуа, акушерки Марии Медичи, которая опубликовала в 1609 году, вероятно, самое раннее описание водянки плода у одного близнеца и неонатальной желтухи у другого, и приписывает Одену (1905) несколько ключевых наблюдений. в отношении неонатальной желтухи, в частности ее появления у последовательных детей одних и тех же родителей. Признание того, что водянка плода и желтуха новорожденных являются проявлениями одного и того же заболевания, постепенно появилось в течение 1920-х годов, а в 1939 году было показано, что возбудителем является анти-D. 51

В настоящее время имеется огромное количество доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что люди произошли в Африке, и информирующих о временной шкале различных миграций из Африки, которые привели к сегодняшнему населению мира. Простое наложение известного распределения частоты групп крови на карту мира человеческих миграций делает очевидным потенциальное значение генетического дрейфа и эффектов основателя.Уэллс 6 утверждает, например, что можно объяснить все типы мтДНК и Y-хромосомы у коренных американцев с населением от 10 до 20 человек. Поэтому неудивительно, что коренные американцы имеют почти исключительно группу крови O 52 или что полиморфизм группы крови Di a отслеживает миграцию людей из Восточной Азии в Америку. 52  Наличие антигена Di a в Юго-Восточной Польше также дает представление о степени проникновения монгольских нашествий в Европу в более поздние времена. 53,54 

В Европе аналогичный эффект основателя можно использовать для объяснения высокой частоты фенотипа D-. Появление палеолитических предков, переживших последний ледниковый период, из убежищ в баскском регионе Северной Испании, Южной Франции и Украины 10 000–15 000 лет назад и последующее скрещивание этих выживших с неолитическими мигрантами с Ближнего Востока дает объяснение возникновение ГБПН.Чтобы объяснить высокую частоту аллеля D- в Европе, Mourant 55  предложил смешать две популяции, одну по существу D-, а другую D+. Он отметил, что частота D- была очень высокой у басков, и постулировал в качестве причины смешение палеолитических народов из баскского региона с неолитическими мигрантами. Эта гипотеза в последующие годы в значительной степени игнорировалась, но недавние наблюдения, сделанные с использованием маркеров мтДНК и Y-хромосомы, привели к широкому признанию гипотезы смешения популяций (рис. 2). 52,56-58

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Отслеживание гаплотипов, вышедших из баскских и украинских беженцев, показало, что эти популяции мигрировали по всей Европе и Центральной Азии, а также в Индию и Пакистан. 59  HDFN встречается во всех этих регионах. Mourant 55  также предположил связь между басками и берберами Северной Африки из-за высокой частоты фенотипов D- среди берберов.Эта гипотеза теперь подтверждается данными маркеров материнской ДНК, показывающими, что предки берберов занимали территорию убежища басков и мигрировали обратно в Северную Африку. 60 В Западной Европе фенотип D- возникает в результате полной делеции RHD . 61  Молекулярная основа фенотипа D− для украинских людей D− формально не определена. Потеря белка RhD, по-видимому, не наносит значительного ущерба функции эритроцитов. Наилучшие доступные структурные модели для белка RhD и его гомолога белка RhCE показывают, что они не функционируют как транспортные белки, а скорее служат для облегчения сборки белкового газотранспортного комплекса полосы 3 в мембране эритроцитов.Эти наблюдения указывают на то, что существует значительная функциональная избыточность, когда белки D и CE эффективно заменяют друг друга (рис. 3). 62 

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

В качестве контраргумента против гипотезы смешения популяций можно привести четкую демонстрацию отбора по фенотипу D- факторами окружающей среды.В тщательном обзоре ранних исследований, направленных на выявление связи между полиморфизмом D и заболеваниями, Mourant et al 2 не выявили убедительных ассоциаций. Совсем недавно в 2 исследованиях сообщалось об ассоциации полиморфизма D с заболеванием. Busquets et al, 63 в исследовании, проведенном в Барселоне, сообщили о повышенной частоте билиарных осложнений у реципиентов печени, несовместимой по D. Наличие билиарных осложнений в случаях D-неидентичного трансплантата-хозяина (23 [30%] из 76 ) было больше, чем в D-идентичных трансплантатах (47 [17%] из 269).Полипептиды Rh не экспрессируются в печени, 64  , поэтому механизм такой связи не ясен. Тот факт, что исследование проводилось в баскском регионе Испании, где фенотип D- очень распространен и может быть результатом палеолитических поселений предков, может иметь большое значение для интерпретации этих результатов, поскольку он повышает вероятность того, что другие гены, более релевантные на трансплантацию, а также чаще встречающееся у басков, чем у других групп населения, может влиять на результаты.В этом контексте интересно отметить доказательства того, что генотип донорского человеческого лейкоцитарного антигена С (HLA-C) оказывает глубокое влияние на исход трансплантации печени. 65  HLA-C является основным ингибирующим лигандом для иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KIR). Гены KIR высоко полиморфны и экспрессируются на естественных клетках-киллерах и подмножестве Т-лимфоцитов. 66,67  Некоторые гены KIR ( KIR2DS5 , KIR3DS1 , KIR2DL2 ) значительно различаются по частоте у басков, и 3 новых гаплотипа были идентифицированы Santin et al. 68 

Flegr et al 69 в исследовании, проведенном в Чешской Республике, сообщают об ассоциации полиморфизма с инфекцией Toxoplasma gondii , в результате чего субъекты (призывники) с фенотипом D-, инфицированные T gondii (11 [6,08% ] из 181) имели более медленное время реакции и, следовательно, были вовлечены в большее количество дорожно-транспортных происшествий, чем пациенты D+, инфицированные T gondii (17 [2.4%] из 709). Сообщается, что белок RhD не экспрессируется в головном мозге; таким образом, вероятный механизм такой ассоциации неясен, и, учитывая небольшое количество пациентов, инфицированных T gondii , участвующих в исследовании, потребуется гораздо более крупное когортное исследование, чтобы доказать достоверность этой связи.

Принимая во внимание имеющиеся данные, кажется наиболее вероятным, что частота D+ и D-негативных фенотипов в Европе и Центральной Азии является отражением генетического дрейфа и миграции, а не естественного отбора, когда первые колонисты Европы вышли из Африки с удаление RHD (рис. 2).Остается возможность, что первоначальный стимул, вызвавший эту делецию, возник в Африке в результате отбора. Сопутствующее появление фенотипа D- в африканских популяциях в результате другого молекулярного механизма 70,71 может свидетельствовать о каком-то древнем селективном давлении.

Представляется вероятным, что наиболее разрушительные последствия малярии для населения совпали с изменением образа жизни от охотников-собирателей к более оседлым методам ведения сельского хозяйства около 10 000 лет назад. 15  Вырубка деревьев в лесных массивах создала возможность образования стоячих водоемов и мест размножения комаров-паразитов.

Наиболее яркими примерами селекции перед лицом малярии являются широкое распространение наследственных анемий, особенно серповидноклеточной анемии и альфа-талассемии, а также наличие гемоглобина С в регионах мира, эндемичных по малярии. 72,73  Мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию (SCD; HbS), могла возникнуть в 3 разных регионах Африки (Атлантическая Западная Африка, Центральная Западная Африка и говорящие на языке банту Центральная и Южная Африка) с распространением мутации произошло 2000-2500 лет назад. 74  В этом случае пациенты, унаследовавшие ген HbS от обоих родителей, имеют ВСС, тогда как гетерозиготные пациенты, унаследовавшие ген HbS от одного родителя и нормальный ген HbA от другого родителя, имеют существенную защиту от малярии.Сходный защитный эффект для гетерозигот, по-видимому, возможен в Юго-Восточной Азии, где HbE очень распространен, а эритроциты пациентов с генотипом HbAE заметно менее восприимчивы к инвазии малярийного паразита in vitro. 75 

Дальнейшими иллюстрациями разнообразия мутаций, возникающих в ответ на малярию, являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, широко распространенной в Средиземноморье и Индии, 72  и полиморфизм промотора индуцибельной синтазы оксида азота. 76 

Полное отсутствие в эритроцитах молекулы, несущей антигены группы крови Даффи (также известной как DARC), обнаруживается почти у 100% жителей Западной Африки, и это отсутствие четко и недвусмысленно продемонстрировано как обеспечивающее защиту от P vivax . 77  Молекулярной основой дефицита Даффи является точечная мутация в сайте связывания фактора транскрипции GATA-1. 78  GATA-1 представляет собой ДНК-связывающий белок, необходимый для эритропоэза, и его неспособность связываться с промотором гена Duffy означает, что белок Duffy отсутствует в эритроцитах пораженных субъектов. У африканцев мутация происходит на аллеле Даффи, который в противном случае привел бы к фенотипу Fy(b+). Та же самая мутация GATA-1, по-видимому, произошла во второй раз в Юго-Восточной Азии, где она произошла на аллеле Даффи, который иначе привел бы к фенотипу Fy(a+). 79  Другая мутация, создающая слабую экспрессию Duffy (Fy x ), также может иметь отношение к малярии, но о соответствующих популяционных исследованиях не сообщалось. 80  Недавно в Южной Америке и Восточной Африке появились доказательства появления штаммов P vivax , способных проникать в эритроциты Fy(a-b-). 81,82 

Защитный эффект фенотипа Fy(a-b-) против P vivax ясен и однозначно установлен. Не столь ясны какие-либо пагубные последствия этой мутации для субъектов, выражающих фенотип.Белок Даффи у этих субъектов экспрессируется на эндотелиальных клетках, но не на эритроцитах, 83  , поэтому любая попытка понять последствия дефицита Даффи в эритроцитах должна учитывать функциональную роль эндотелиального Даффи. Белок Duffy является членом семейства трансмембранных хемокиновых рецепторов (рис. 3), но, в отличие от большинства хемокиновых рецепторов, не влияет на внутриклеточную передачу сигналов через G-белки. Он связывает несколько провоспалительных хемокинов подсемейств СХС и СС, но не связывает гомеостатические хемокины. 84 Недавние данные свидетельствуют о том, что белок Даффи на эндотелиальных клетках связывает хемокины и способствует экстравазации лейкоцитов, способствуя патогенезу заболевания через воспаление. 85  Данные об усилении экспрессии Duffy в эндотелии сосудов во время инфекции и отторжения трансплантата подтверждают эту точку зрения. 86,87 

Отсутствие Duffy на эритроцитах у пациентов с Fy(a-b-) изменяет баланс провоспалительных хемокинов в организме, поскольку отсутствует очень большая способность связывания эритроцитов, но последствия этого изменения в настоящее время неясны.Lee et al. 88  представили доказательства того, что эритроциты и эндотелиальные клетки Даффи регулируют кинетику биодоступности хемокинов между циркулирующими и внесосудистыми участками во время воспаления. Ясно, что эта регуляция будет изменена у субъектов Fy(a-b-). В мышиной модели воспаление, вызванное полицитидиловой кислотой, значительно усиливало аллоиммунизацию к эритроцитам. 89  В этом контексте интересно отметить, что пациенты с ВСС преимущественно имеют фенотип Fy(a-b-) и что продукция множественных аллоантител к эритроцитам при переливании (обычно крови от белых доноров) является частым и серьезная проблема, с которой сталкиваются сотрудники банков крови, стремящиеся обеспечить пациентов совместимой кровью (рассмотрено в Anstee 90  ).Пациенты с ВСС с серповидно-клеточным кризисом и мышиные модели ВСС человека имеют много индикаторов воспалительной реакции. 91  Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная склонность к аллоиммунизации у пациентов с ВСС связана с воспалением, а также ставят вопрос о значении Fy(a-b-) в этом процессе. Являются ли пациенты с ВСС Fy(a-b-) более склонными к выработке аллоантител в ответ на переливание, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy? Существует ли связь между регуляцией доступности провоспалительных хемокинов с помощью Fy эритроцитов и адаптивным иммунным ответом?

Данные Afenyi-Annan et al. 92  свидетельствуют о том, что пациенты с ВСС с фенотипом Fy(a-b-) более подвержены хроническому повреждению органов и протеинурии, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy, и согласуются с такой гипотезой. .На интерпретацию, вероятно, также влияют генетические различия иммунного ответа и генов цитокинов в африканских популяциях по сравнению с другими популяциями мира, 93,94  , но генетический фон пациентов с ВСС с нормальным фенотипом и фенотипом Fy(a-b-) может быть достаточно сопоставим. чтобы сделать выводы относительно аллоиммунизации и роли Fy. Если субъекты Fy(a-b-) будут более восприимчивы к аллоиммунизации, то потенциальное использование противовоспалительной терапии при лечении вазоокклюзии 95,96  может иметь дополнительный бонус в виде снижения частоты аллоиммунизации эритроцитов и обеспечить столь необходимый альтернативный подход к серьезной проблеме переливания крови.

Дальнейшим следствием отбора по фенотипу Fy(a-b-) в Африке может быть изменение кинетики ВИЧ-1-инфекции у людей с этим фенотипом. Несколько штаммов ВИЧ-1 связываются с Duffy на нормальных эритроцитах, способствуя переносу ВИЧ-1 в его клетки-мишени (CD4 + /CCR5 + Т-лимфоциты) с эффективностью в 5–12 раз выше, чем у Fy(a). −b−) эритроциты. 97  He et al. 97  подсчитали, что у пациентов с фенотипом Fy(a-b-) вероятность заражения ВИЧ на 40% выше, чем у пациентов без фенотипа; однако заболевание, однажды приобретенное, прогрессирует медленнее, чем у инфицированных пациентов с нормальным типом Fy.Они пришли к выводу, что эти различия связаны с потерей конкуренции за связывание ВИЧ-1 между плазменными хемокинами CCR5 и Duffy на эритроцитах у субъектов Fy (a-b-) и последующими изменениями воспалительного состояния у инфицированных. Результаты этого исследования были оспорены Walley et al., 98  , которые использовали другую методологию для анализа другой когорты ВИЧ-положительных и ВИЧ-афроамериканцев и не обнаружили связи между генотипом Fy и прогрессированием заболевания до СПИДа или риском заражения ВИЧ.Они также отмечают, что количество патентов на ВИЧ, используемых Walley et al. 98 , было намного меньше (227 против 814), и предполагают, что это различие может быть основным фактором, влияющим на анализ. 99 

Двойная доступность систем культивирования in vitro для изучения инвазии P falciparum в эритроциты человека и хорошо охарактеризованных фенотипов редких групп крови позволила идентифицировать рецепторы эритроцитов, используемые различными штаммами паразитов.Ранние исследования клеток, лишенных гликофорина А (клетки Ena- 100 ) и гликофорина В (клетки S-s- 101 ), предоставили доказательства того, что эти богатые сиаловой кислотой гликопротеины поверхности эритроцитов были рецепторами паразитов, и эти наблюдения были подтверждены. 102-105  Гликофорины C (GPC) и D (Ge-клетки) также являются рецепторами для некоторых штаммов P falciparum . 106-108  Гликофорины являются основными белками на поверхности эритроцитов (рис. 3). Гликофорин A (GPA) и основной анионтранспортный белок (AE1, полоса 3) с примерно 10 6 копиями на эритроцит являются наиболее распространенными поверхностными белками эритроцитов, при этом гликофорины B, C и D вместе составляют еще 450 000 копий. копий на красную ячейку. 109 110

Как ни странно, имеется мало экспериментальных данных, позволяющих предположить, что отбор против экспрессии GPA произошел в ответ на инфекцию P falciparum . Сообщается, что эритроциты пациентов с гибридным белком GPA-GPB Dantu, который распространен в некоторых частях Африки, сопротивляются инвазии, 111  , и было высказано предположение, что повышенная экспрессия Band 3, наблюдаемая у пациентов с GPB-GPA Белок GPB MiIII, распространенный в Юго-Восточной Азии, может иметь отношение к выживанию при малярии. 112  Важность сиаловой кислоты для ГФК в формировании рецептора для P falciparum 102  позволяет предположить, что эритроциты, экспрессирующие варианты гликозилирования ГПК, часто встречающиеся у африканцев, в которых N -ацетил D-глюкозамин присутствует в некоторых богатые сиаловой кислотой О-гликаны на N-конце (пациенты с антигеном M 1 113  ) могут быть связаны с восприимчивостью к малярии.

В отличие от ситуации с GPA, субъекты с отсутствием гликофорина B с высокой частотой обнаруживаются в Центральной Африке. 105  Пациенты с эритроцитами, лишенными GPC и гликофорина D (фенотип Ge-, Leach), встречаются очень редко, но пациенты с Ge-red клетками имеют измененный GPC в результате делеции экзона 3 GYPC 114,115  часто встречаются в меланезийцы, особенно в Папуа-Новой Гвинее, и полученный фенотип обеспечивает защиту от P falciparum (рис. 4). 72,108  Очевидно, что разные штаммы P falciparum нацелены на гликофорины, связанные с тем или иным мембранным комплексом, обеспечивая ключевые связи цитоскелета, поддерживая стабильность мембраны эритроцита (рис. 3) и отбор, приводящий к потере или изменению гликофоринов в любом из этих мест дает преимущество в выживании.

Рисунок 4

Распределение фенотипов редких групп крови, выбранных малярией, в Африке и Юго-Восточной Азии . Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE.Рис. 4 Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE. 72

Меланезийцы также демонстрируют еще один пример отбора, обеспечивающего защиту от церебральной малярии, фенотип, известный как овалоцитоз Юго-Восточной Азии. Клетки овалоцитоза Юго-Восточной Азии, как следует из названия, имеют аномальную форму. Они также характеризуются ослабленной экспрессией большого количества антигенов групп крови, в том числе антигенов, обнаруженных на Band 3, GPA и белках группы крови Rh. 116  В этом случае отбор благоприятствует гетерозиготе. Гетерозиготы наследуют нормальный ген Band 3 вместе с мутантным неактивным геном Band 3, возникшим в результате делеции, вызывающей потерю 9 аминокислот в точке, в которой цитоплазматический N-концевой домен входит в цитозольную поверхность липидного двойного слоя (рассмотрено в Bruce 117  ). Гомозиготное наследование этой мутации приведет к полному дефициту Band 3. Поскольку полоса 3 необходима для дыхания (обмен Cl/HCO 3 ) и для поддержания целостности мембраны эритроцитов, с точки зрения эволюции следует предположить, что такое наследование несовместимо с выживанием.Были описаны редкие субъекты с состояниями полной недостаточности Band 3, но выживание зависит от обширной медицинской поддержки, особенно в неонатальном периоде. 118 

Рецептор комплемента

1 (CR1; рис. 3) несет антигены системы групп крови Кнопса. Экспрессия CR1 очень вариабельна между пациентами, и эритроциты, экспрессирующие менее 100 копий CR1 на клетку, демонстрируют уменьшенную розетку с штаммом R29R P falciparum , как и эритроциты, экспрессирующие фенотип группы крови Sl a -.Фенотип Sl a -, который является результатом однонуклеотидного полиморфизма (R1601G) в длинном гомологичном повторе D, встречается только у 1% белого населения, но достигает 70% у малийцев. 119-121

Значение групп крови человека теперь можно увидеть более ясно в контексте движения населения и постоянной борьбы между людьми и инфекционными заболеваниями. Доказательства отбора инфекционными болезнями на уровне АВО и секреторных генов убедительны, но для других антигенов групп крови эффекты основателя, по-видимому, с большей вероятностью объясняют распространение полиморфизмов групп крови, за исключением тех частей мира, в которых малярия является эндемиком.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что выживаемость при малярии была наиболее значительной селективной силой, действующей на группы крови.

Редкие фенотипы групп крови, выявленные в результате тестирования на совместимость в центрах переливания крови и банках крови по всему миру, предоставили мощные инструменты для исследования механизмов проникновения малярийных паразитов в эритроциты человека. Однако комплексное исследование распространения известных полиморфизмов групп крови в районах, эндемичных по малярии, не проводилось.Теперь, когда почти все гены групп крови клонированы и определены молекулярные основания большинства антигенов, можно провести такое исследование с использованием высокопроизводительных методов на основе ДНК. 122-125  Кроме того, доступность методологий быстрого секвенирования ДНК предвещает эру, в которой массовый скрининг генов, кодирующих белки мембран эритроцитов, можно будет использовать для выявления новых полиморфизмов, имеющих отношение к малярийной инвазии. Исследования такого типа, сосредоточенные в тропической Африке, Юго-Восточной Азии и Латинской Америке, могли бы предоставить ценную базу данных новой информации о разнообразии групп крови в популяциях, населяющих эти регионы, не только для малярийных эпидемиологов, но и для тех, кто исследует восприимчивость человека к новым появляющимся вирусам. инфекционные заболевания, учитывая, что зоонозы диких животных в этих регионах были определены как наиболее серьезная растущая угроза глобальному здоровью из всех возникающих инфекционных заболеваний. 126 

Связь между группами крови и болезнями | Кровь

Hirszfeld и Hirszfeld показали, что частоты групп крови A и B различаются между популяциями. Их наблюдения подняли фундаментальные вопросы относительно причин этих различий, которые были красноречиво резюмированы Mourant et al. 2(p1) :

.

Были ли различия результатом случайного генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях, которые позже умножили и стабилизировали первоначальные, случайные частоты, или они были результатом естественного отбора, возникающего из различий в приспособленности между различными группами крови, приспособленностями? которые сами зависели от локально определенных особенностей внешней среды?

Mourant et al. пришли к выводу, что «большинство исследователей в настоящее время согласны с тем, что работают оба процесса, но их относительная важность остается под вопросом. 2

Теперь мы располагаем подробной информацией почти обо всех генах, вызывающих полиморфизм групп крови, структурой генных продуктов и самих антигенов, а во многих случаях и функциональной информацией, достаточной для описания механизмов взаимодействия с внешними агентами. 3-5  Кроме того, исследования по отслеживанию гаплотипов Y-хромосомы и мтДНК в человеческих популяциях дают нам беспрецедентную информацию о значении дрейфа генов и эффектов основателя в определении генетического фона различных популяций мира. Учитывая эту новую информацию, кажется, пришло время вернуться к этим вопросам и спросить, приблизились ли мы к пониманию относительной важности естественного отбора и эффектов основателя в определении распределения групп крови человека.

Молекулярная основа системы групп крови системы АВО была выяснена в 1990 г. Ген кодирует гликозилтрансферазу, которая переносит N -ацетил-D-галактозамин (группа А) или D-галактоза (группа В) к невосстанавливающим концам гликанов на гликопротеины и гликолипиды.Фенотип группы О возникает в результате инактивации гена гликозилтрансферазы А1, а невосстанавливающие концы соответствующих гликанов у субъектов группы О экспрессируют антиген группы крови Н (рис. 1А). Антигены ABH не ограничиваются эритроцитами, но широко экспрессируются в жидкостях и тканях организма. Биологическое значение А/В-трансферазы четко не продемонстрировано, но можно ожидать, что потеря этого функционального белка у пациентов группы О будет иметь некоторые пагубные последствия для пациентов с этой группой крови.

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма.Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO. ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма. Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO.ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Одной из наиболее значимых ассоциаций заболеваний, описанных для не-0 (субъекты группы A, B или AB) по сравнению с субъектами O, является предрасположенность к артериальной и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). 8,9  Пациенты, не входящие в группу O, имеют более высокий риск ВТЭ, чем пациенты группы O, и имеют более высокие уровни фактора фон Виллебранда (vWF) и фактора VIII. 8,10  Риск ВТЭ, вероятно, связан с уровнем фактора Виллебранда и фактора VIII, поскольку у пациентов группы А2 уровни этих белков ниже, чем в группах А1, В и АВ, и риск ВТЭ ниже. Антигены групп крови A, B и H экспрессируются на N-гликанах фактора Виллебранда и влияют на время полужизни белка (10 часов для группы O и 25 часов для субъектов, не относящихся к группе O), что объясняет более высокие уровни у пациентов без О. 11  Эти наблюдения повышают вероятность того, что большая склонность к образованию тромбов у пациентов без O давала ранним людям преимущество в выживании. Такой аргумент приводился в пользу появления протромботических мутаций фактора V Лейдена и протромбина 20210G>A, которые обычно обнаруживаются у белых людей и датируются периодом от 20 000 до 24 000 лет назад, ближе к концу последнего ледникового периода. 12  Предполагается, что мутации, подобные фактору V Лейдена, снижают риск кровотечения и/или тяжелых инфекций и, следовательно, риск смерти во время беременности. 13  Аналогичная гипотеза может объяснить функцию антигенов А и В на vWF.

Что же тогда послужило стимулом, вызвавшим инактивацию этого гена и создание фенотипа группы О, столь распространенного во всем мире? Недавно были рассмотрены доказательства, подтверждающие мнение о том, что группа крови O обеспечивает селективное преимущество против тяжелой малярии. 14-16  Аргумент убедителен.Предполагается, что группа O возникла в Африке до миграции первых людей. Тяжелая форма малярии ежегодно приводит к гибели миллионов людей до того, как они достигнут детородного возраста, и поэтому отбирает гены выживания. 17  Экспериментальное подтверждение гипотезы предоставлено Fry et al. 18  и Rowe et al. 19  Rowe et al 19  сообщают о снижении розеткообразования изолятов Plasmodium falciparum от малийских детей группы O по сравнению с группами крови, отличными от O.Паразитированные эритроциты образуют розетки с неинфицированными эритроцитами и прикрепляются к эндотелию сосудов, вызывая закупорку сосудов и тяжелые заболевания.

Существуют и другие примеры инфекционных заболеваний, при которых тяжесть инфекции может быть напрямую связана с фенотипом АВО. Авторы многочисленных исследований показали, что после заражения человека холерой ( Vibrio cholerae , штаммы O1 El Tor и O139) группа фенотипа O обеспечивает большую вероятность тяжелых инфекций, чем фенотипы группы крови, отличные от O. 20  Glass et al 21  предполагают, что низкая распространенность группы O и высокая распространенность группы B в дельте Ганга в Бангладеш напрямую связаны с избирательным давлением холеры. Почти все недавние пандемии холеры исходили из этого региона мира. 22 Пациенты группы О были более восприимчивы к вспышкам желудочно-кишечных инфекций, вызванных Escherichia coli O157 в Шотландии в 1996 г. Всего 87,5% умерших пациентов относились к группе О. 23 

Однако предположения о том, что оспа выбирает против А, что объясняет высокую частоту группы А в Европе, и что низкая частота О в древних очагах чумы в Монголии и на Ближнем Востоке также является отражением отбора, не подтверждаются адекватными данными. (Vogel et al. [1960], цит. по Mourant et al. 2(p18) ; Kreiger and Morton 24 ). Более поздние исследования связали высокую частоту мутации устойчивости к ВИЧ-1 CCR5Δ32 в Европе с защитой от оспы и Черной смерти. 25  Это предложение также подвергалось сомнению. 26  Мутации A→O и CCRΔ32 произошли гораздо раньше в эволюции человека, чем эпидемии чумы и оспы в средневековье. Как обсуждалось ранее, мутация A→O, вероятно, была вызвана малярией в Африке до миграции первых людей в Европу, а CCR Δ32 был описан в скелетах бронзового века. 25  Комбинация отбора против инфекционных болезней, таких как чума и оспа, а также генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях (в результате миграционных моделей древних людей) может в конечном итоге объяснить частоты аллелей, наблюдаемые сегодня.

Экспрессия антигенов ABH в тканях и жидкостях организма, отличных от клеток крови, регулируется секреторным геном ( FUT2 ), который кодирует альфа-1,2-фукозилтрансферазу, способную переносить L-фукозу на углерод 2 галактозы (бета, 1-3) N -ацетил-D-глюкозамин-содержащие гликаны. В отсутствие активного гена FUT2 (несекреторного) создается структура антигена Le a . 27  Продукт гена Le представляет собой альфа-1,3/4-фукозилтрансферазу ( FUT3 ), которая переносит L-фукозу на углерод 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина тех же гликанов. 28  Структура, созданная в тканях совместным действием FUT2 и FUT3 , представляет собой антиген Le b . Антигены А и В могут образовываться только в тканях больных с активным FUT2 под действием альфа-гликозилтрансфераз, способных переносить N -ацетил D-галактозамин или D-галактозу на углерод 3 тех же гликанов (рис. 1Б).Секреции и ткани человека с активным FUT2 (секретор) могут экспрессировать антигены A, B, H и Le b в этих выделениях в соответствии с унаследованными генами гликозилтрансфераз. У европейских и африканских несекреторов часто встречается гомозиготное наследование нонсенс-мутации (G428A), инактивирующей FUT2 , обозначаемое se 428 (у 20% европейцев). 29  На Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе самая распространенная мутация в FUT2 (A385T, se 385 ) вызывает замену одной аминокислоты (Ile129Phe) в стволовой области фукозилтрансферазы, что приводит к 5-кратному снижению в активном ферменте и слабом фенотипе Le(a+b+). 30  Секвенирование FUT2 у 732 пациентов из 39 популяций подтвердило широкое распространение аллеля se 428 в Европе, Центральной Азии и Африке и аллеля se 385 на Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе и картировало еще 2 se аллели с более ограниченным распространением (se 302 и se 571 ) в Центральной и Южной Азии и Камбодже соответственно. 31  Обладание гомозиготностью по несекреторному фенотипу имеет очевидное преимущество в выживаемости при некоторых инфекционных заболеваниях.

Одной из первых доказанных ассоциаций полиморфизма группы крови с болезнью была связь между группой О и пептической язвой. 32,33  В настоящее время известно, что желудочный патоген H pylori является возбудителем язвенной болезни и рака желудка. По данным Björkholm et al, 34  H pylori сформировал колонии в желудках приблизительно половины населения мира. 34  Ранние исследования показали, что южноамериканский штамм H pylori P466 связывался с группой крови O Le b , но не ALe b , структурами на желудочном эпителии, тем самым обеспечивая четкое объяснение большей восприимчивости группы O секреторы. 35  Более поздние исследования штаммов H pylori из разных частей мира показали, что не все штаммы настолько специфичны в отношении O Le b , при этом многие штаммы из-за пределов Южной Америки обладают способностью связываться с ALe b . в дополнение к OLe b .Тем не менее, эти штаммы обладают большей аффинностью связывания с OLe b по сравнению с ALe b (примерно в 5 раз [медиана] выше). 36  Анализ последовательности бактериальной поверхностной молекулы, ответственной за связывание с эпителием желудка BabA (антигенсвязывающий адгезин группы крови) из различных штаммов H. pylori , показал, что перуанские штаммы были тесно связаны с испанскими, но не с азиатскими штаммами, что вызывает интригу. возможность того, что OLe b -специфические штаммы, обнаруженные в Южной Америке, могли возникнуть после европейской колонизации Южной Америки в 16 веке и представляют собой адаптацию к популяции, которая почти полностью имеет фенотип группы крови O. 36

Восприимчивость к норовирусной инфекции также тесно связана с экспрессией антигенов ABH и Le в желудочно-кишечном тракте. Норовирусы являются наиболее распространенной причиной острого гастроэнтерита у людей, и, по оценкам, на их долю приходится от 60% до 85% всех вспышек гастроэнтерита в развивающихся странах. 37  Они передаются при употреблении зараженных пищевых продуктов, особенно устриц, которые способны концентрировать вирус, или при контакте с зараженной водой. 37  Ключевая роль секреторного статуса в определении восприимчивости к норовирусу была четко продемонстрирована Thorven et al, 38  , которые сравнили восприимчивость к гастроэнтериту у пациентов и медицинского персонала, участвовавшего в госпитальных вспышках в Швеции. Результаты показали, что только пациенты, гомозиготные по несекретору, были защищены от инфекции. Larsson et al. 39  также продемонстрировали значительно более низкие титры антител к норовирусу GGII у несекреторов по сравнению с секреторами.Однако существует множество различных штаммов норовируса, и некоторые штаммы связываются с несекреторными структурами Le a и вызывают симптоматическую инфекцию. 40,41 Переменная специфичность различных штаммов к структурам ABH и Le b , о которых сообщалось, отражает такое же разнообразие, как и у вышеупомянутого H pylori . Также были представлены данные о большей восприимчивости секреторов к вирусам гриппа, риновирусам, респираторно-синцитиальному вирусу и эховирусам. 42  Снижение риска инфицирования ВИЧ типа 1 было обнаружено у сенегальских работников коммерческого секса с несекреторным типом. 43  О медленном прогрессировании ВИЧ-1 у несекретирующих также сообщили Kindberg et al. 44

Несекретирующие организмы более восприимчивы к инфекциям, вызванным Haemophilus influenzae , 45 Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae 46 , а также инфекции мочевыводящих путей, вызванной co 4li 0 E. 47 

Мутация (ΔF508) в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза ( CFTR ) часто встречается у европейских пациентов и присутствовала в Европе в период палеолита более 10 000 лет назад. 48  Возможность того, что различия в экспрессии антигенов A, B и H в слизи дыхательных путей могут приводить к различиям в связывании микробов и предрасполагать к более тяжелому заболеванию легких, исследовали у 808 пациентов, гомозиготных по ΔF508.Ассоциации с генотипом ABO, Se или Le не наблюдалось. 49 

Основным клиническим заболеванием, связанным с резус-группой крови, является гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). HDFN обычно возникает, когда мать с группой крови D- вынашивает плод с группой крови D+, и эритроциты плода, выбрасываемые в кровоток матери, иммунизируют мать, вырабатывая антитела к D, которые проникают через плаценту и повреждают плод.До введения успешного профилактического лечения в 1968 г. частота заболевания в Англии и Северной Америке составляла примерно 1 случай на 170 рождений. Признание болезни как единой сущности происходило медленно. В тяжелых случаях анти-D проникает через плаценту и вызывает гибель плода внутриутробно, состояние, известное как водянка плода. Чаще заболевание возникает в неонатальном периоде, когда тяжелая и острая анемия и тяжелая желтуха приводят к летальному исходу, состояние, известное как icterus gravis neonatorum.Roberts 50  цитирует отчет Луизы Буржуа, акушерки Марии Медичи, которая опубликовала в 1609 году, вероятно, самое раннее описание водянки плода у одного близнеца и неонатальной желтухи у другого, и приписывает Одену (1905) несколько ключевых наблюдений. в отношении неонатальной желтухи, в частности ее появления у последовательных детей одних и тех же родителей. Признание того, что водянка плода и желтуха новорожденных являются проявлениями одного и того же заболевания, постепенно появилось в течение 1920-х годов, а в 1939 году было показано, что возбудителем является анти-D. 51

В настоящее время имеется огромное количество доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что люди произошли в Африке, и информирующих о временной шкале различных миграций из Африки, которые привели к сегодняшнему населению мира. Простое наложение известного распределения частоты групп крови на карту мира человеческих миграций делает очевидным потенциальное значение генетического дрейфа и эффектов основателя.Уэллс 6 утверждает, например, что можно объяснить все типы мтДНК и Y-хромосомы у коренных американцев с населением от 10 до 20 человек. Поэтому неудивительно, что коренные американцы имеют почти исключительно группу крови O 52 или что полиморфизм группы крови Di a отслеживает миграцию людей из Восточной Азии в Америку. 52  Наличие антигена Di a в Юго-Восточной Польше также дает представление о степени проникновения монгольских нашествий в Европу в более поздние времена. 53,54 

В Европе аналогичный эффект основателя можно использовать для объяснения высокой частоты фенотипа D-. Появление палеолитических предков, переживших последний ледниковый период, из убежищ в баскском регионе Северной Испании, Южной Франции и Украины 10 000–15 000 лет назад и последующее скрещивание этих выживших с неолитическими мигрантами с Ближнего Востока дает объяснение возникновение ГБПН.Чтобы объяснить высокую частоту аллеля D- в Европе, Mourant 55  предложил смешать две популяции, одну по существу D-, а другую D+. Он отметил, что частота D- была очень высокой у басков, и постулировал в качестве причины смешение палеолитических народов из баскского региона с неолитическими мигрантами. Эта гипотеза в последующие годы в значительной степени игнорировалась, но недавние наблюдения, сделанные с использованием маркеров мтДНК и Y-хромосомы, привели к широкому признанию гипотезы смешения популяций (рис. 2). 52,56-58

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Отслеживание гаплотипов, вышедших из баскских и украинских беженцев, показало, что эти популяции мигрировали по всей Европе и Центральной Азии, а также в Индию и Пакистан. 59  HDFN встречается во всех этих регионах. Mourant 55  также предположил связь между басками и берберами Северной Африки из-за высокой частоты фенотипов D- среди берберов.Эта гипотеза теперь подтверждается данными маркеров материнской ДНК, показывающими, что предки берберов занимали территорию убежища басков и мигрировали обратно в Северную Африку. 60 В Западной Европе фенотип D- возникает в результате полной делеции RHD . 61  Молекулярная основа фенотипа D− для украинских людей D− формально не определена. Потеря белка RhD, по-видимому, не наносит значительного ущерба функции эритроцитов. Наилучшие доступные структурные модели для белка RhD и его гомолога белка RhCE показывают, что они не функционируют как транспортные белки, а скорее служат для облегчения сборки белкового газотранспортного комплекса полосы 3 в мембране эритроцитов.Эти наблюдения указывают на то, что существует значительная функциональная избыточность, когда белки D и CE эффективно заменяют друг друга (рис. 3). 62 

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

В качестве контраргумента против гипотезы смешения популяций можно привести четкую демонстрацию отбора по фенотипу D- факторами окружающей среды.В тщательном обзоре ранних исследований, направленных на выявление связи между полиморфизмом D и заболеваниями, Mourant et al 2 не выявили убедительных ассоциаций. Совсем недавно в 2 исследованиях сообщалось об ассоциации полиморфизма D с заболеванием. Busquets et al, 63 в исследовании, проведенном в Барселоне, сообщили о повышенной частоте билиарных осложнений у реципиентов печени, несовместимой по D. Наличие билиарных осложнений в случаях D-неидентичного трансплантата-хозяина (23 [30%] из 76 ) было больше, чем в D-идентичных трансплантатах (47 [17%] из 269).Полипептиды Rh не экспрессируются в печени, 64  , поэтому механизм такой ассоциации не ясен. Тот факт, что исследование проводилось в баскском регионе Испании, где фенотип D- очень распространен и может быть результатом палеолитических поселений предков, может иметь большое значение для интерпретации этих результатов, поскольку он повышает вероятность того, что другие гены, более релевантные к трансплантации, а также чаще встречающееся у басков, чем у других групп населения, может влиять на результаты.В этом контексте интересно отметить доказательства того, что генотип донорского человеческого лейкоцитарного антигена С (HLA-C) оказывает глубокое влияние на исход трансплантации печени. 65  HLA-C является основным ингибирующим лигандом для иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KIR). Гены KIR высоко полиморфны и экспрессируются на естественных клетках-киллерах и подмножестве Т-лимфоцитов. 66,67  Некоторые гены KIR ( KIR2DS5 , KIR3DS1 , KIR2DL2 ) значительно различаются по частоте у басков, и 3 новых гаплотипа были идентифицированы Santin et al. 68 

Flegr et al 69 в исследовании, проведенном в Чешской Республике, сообщают об ассоциации полиморфизма с инфекцией Toxoplasma gondii , в результате чего субъекты (призывники) с фенотипом D-, инфицированные T gondii (11 [6,08% ] из 181) имели более медленное время реакции и, следовательно, были вовлечены в большее количество дорожно-транспортных происшествий, чем пациенты D+, инфицированные T gondii (17 [2.4%] из 709). Сообщается, что белок RhD не экспрессируется в головном мозге; таким образом, вероятный механизм такой ассоциации неясен, и, учитывая небольшое количество пациентов, инфицированных T gondii , участвующих в исследовании, потребуется гораздо более крупное когортное исследование, чтобы доказать достоверность этой связи.

Принимая во внимание имеющиеся данные, кажется наиболее вероятным, что частота D+ и D-негативных фенотипов в Европе и Центральной Азии является отражением генетического дрейфа и миграции, а не естественного отбора, когда первые колонисты Европы вышли из Африки с удаление RHD (рис. 2).Остается возможность, что первоначальный стимул, вызвавший эту делецию, возник в Африке в результате отбора. Сопутствующее появление фенотипа D- в африканских популяциях в результате другого молекулярного механизма 70,71 может свидетельствовать о каком-то древнем селективном давлении.

Представляется вероятным, что наиболее разрушительные последствия малярии для населения совпали с изменением образа жизни от охотников-собирателей к более оседлым методам ведения сельского хозяйства около 10 000 лет назад. 15  Вырубка деревьев в лесных массивах создала возможность образования стоячих водоемов и мест размножения комаров-паразитов.

Наиболее яркими примерами селекции перед лицом малярии являются широкое распространение наследственных анемий, особенно серповидноклеточной анемии и альфа-талассемии, а также наличие гемоглобина С в регионах мира, эндемичных по малярии. 72,73  Мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию (SCD; HbS), могла возникнуть в 3 разных регионах Африки (Атлантическая Западная Африка, Центральная Западная Африка и говорящие на языке банту Центральная и Южная Африка) с распространением мутации произошло 2000-2500 лет назад. 74  В этом случае пациенты, унаследовавшие ген HbS от обоих родителей, имеют ВСС, тогда как гетерозиготные пациенты, унаследовавшие ген HbS от одного родителя и нормальный ген HbA от другого родителя, имеют существенную защиту от малярии.Сходный защитный эффект для гетерозигот, по-видимому, возможен в Юго-Восточной Азии, где HbE очень распространен, а эритроциты пациентов с генотипом HbAE заметно менее восприимчивы к инвазии малярийного паразита in vitro. 75 

Дальнейшими иллюстрациями разнообразия мутаций, возникающих в ответ на малярию, являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, широко распространенной в Средиземноморье и Индии, 72  и полиморфизм промотора индуцибельной синтазы оксида азота. 76 

Полное отсутствие в эритроцитах молекулы, несущей антигены группы крови Даффи (также известной как DARC), обнаруживается почти у 100% жителей Западной Африки, и это отсутствие четко и недвусмысленно продемонстрировано как обеспечивающее защиту от P vivax . 77  Молекулярной основой дефицита Даффи является точечная мутация в сайте связывания фактора транскрипции GATA-1. 78  GATA-1 представляет собой ДНК-связывающий белок, необходимый для эритропоэза, и его неспособность связываться с промотором гена Даффи означает, что белок Даффи отсутствует в эритроцитах больных. У африканцев мутация происходит на аллеле Даффи, который в противном случае привел бы к фенотипу Fy(b+). Та же мутация GATA-1, по-видимому, произошла во второй раз в Юго-Восточной Азии, где она возникает на аллеле Даффи, который в противном случае привел бы к фенотипу Fy (a +). 79  Другая мутация, создающая слабую экспрессию Duffy (Fy x ), также может иметь отношение к малярии, но о соответствующих популяционных исследованиях не сообщалось. 80  Недавно в Южной Америке и Восточной Африке появились доказательства появления штаммов P vivax , способных проникать в эритроциты Fy(a-b-). 81,82 

Защитный эффект фенотипа Fy(a-b-) против P vivax ясен и однозначно установлен. Не столь ясны какие-либо пагубные последствия этой мутации для субъектов, выражающих фенотип.Белок Даффи у этих субъектов экспрессируется на эндотелиальных клетках, но не на эритроцитах, 83  , поэтому любая попытка понять последствия дефицита Даффи в эритроцитах должна учитывать функциональную роль эндотелиального Даффи. Белок Duffy является членом семейства трансмембранных хемокиновых рецепторов (рис. 3), но, в отличие от большинства хемокиновых рецепторов, не влияет на внутриклеточную передачу сигналов через G-белки. Он связывает несколько провоспалительных хемокинов подсемейств СХС и СС, но не связывает гомеостатические хемокины. 84 Недавние данные свидетельствуют о том, что белок Даффи на эндотелиальных клетках связывает хемокины и способствует экстравазации лейкоцитов, способствуя патогенезу заболевания через воспаление. 85  Данные об усилении экспрессии Duffy в эндотелии сосудов во время инфекции и отторжения трансплантата подтверждают эту точку зрения. 86,87 

Отсутствие Duffy на эритроцитах у пациентов с Fy(a-b-) изменяет баланс провоспалительных хемокинов в организме, поскольку отсутствует очень большая способность связывания эритроцитов, но последствия этого изменения в настоящее время неясны.Lee et al. 88  представили доказательства того, что эритроциты и эндотелиальные клетки Даффи регулируют кинетику биодоступности хемокинов между циркулирующими и внесосудистыми участками во время воспаления. Ясно, что эта регуляция будет изменена у субъектов Fy(a-b-). В мышиной модели воспаление, вызванное полицитидиловой кислотой, значительно усиливало аллоиммунизацию к эритроцитам. 89  В этом контексте интересно отметить, что пациенты с ВСС преимущественно имеют фенотип Fy(a-b-) и что продукция множественных аллоантител к эритроцитам при переливании (обычно крови от белых доноров) является частым и серьезная проблема, с которой сталкиваются сотрудники банков крови, стремящиеся обеспечить пациентов совместимой кровью (рассмотрено в Anstee 90  ).Пациенты с ВСС с серповидно-клеточным кризисом и мышиные модели ВСС человека имеют много индикаторов воспалительной реакции. 91  Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная склонность к аллоиммунизации у пациентов с ВСС связана с воспалением, а также ставят вопрос о значении Fy(a-b-) в этом процессе. Являются ли пациенты с ВСС Fy(a-b-) более склонными к выработке аллоантител в ответ на переливание, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy? Существует ли связь между регуляцией доступности провоспалительных хемокинов с помощью Fy эритроцитов и адаптивным иммунным ответом?

Данные Afenyi-Annan et al. 92  свидетельствуют о том, что пациенты с ВСС с фенотипом Fy(a-b-) более подвержены хроническому повреждению органов и протеинурии, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy, и согласуются с такой гипотезой. .На интерпретацию, вероятно, также влияют генетические различия иммунного ответа и генов цитокинов в африканских популяциях по сравнению с другими популяциями мира, 93,94  , но генетический фон пациентов с ВСС с нормальным фенотипом и фенотипом Fy(a-b-) может быть достаточно сопоставим. чтобы сделать выводы относительно аллоиммунизации и роли Fy. Если субъекты Fy(a-b-) будут более восприимчивы к аллоиммунизации, то потенциальное использование противовоспалительной терапии при лечении вазоокклюзии 95,96  может иметь дополнительный бонус в виде снижения частоты аллоиммунизации эритроцитов и обеспечить столь необходимый альтернативный подход к серьезной проблеме переливания крови.

Дальнейшим следствием отбора по фенотипу Fy(a-b-) в Африке может быть изменение кинетики ВИЧ-1-инфекции у людей с этим фенотипом. Некоторые штаммы ВИЧ-1 связываются с Duffy на нормальных эритроцитах, способствуя переносу ВИЧ-1 в его клетки-мишени (CD4 + /CCR5 + Т-лимфоциты) с эффективностью в 5–12 раз выше, чем у Fy(a). −b−) эритроциты. 97  He et al. 97  подсчитали, что у пациентов с фенотипом Fy(a-b-) вероятность заражения ВИЧ на 40% выше, чем у пациентов без фенотипа; однако заболевание, однажды приобретенное, прогрессирует медленнее, чем у инфицированных пациентов с нормальным типом Fy.Они пришли к выводу, что эти различия связаны с потерей конкуренции за связывание ВИЧ-1 между плазменными хемокинами CCR5 и Duffy на эритроцитах у субъектов Fy (a-b-) и последующими изменениями воспалительного состояния у инфицированных. Результаты этого исследования были оспорены Walley et al., 98  , которые использовали другую методологию для анализа другой когорты ВИЧ-положительных и ВИЧ-афроамериканцев и не обнаружили связи между генотипом Fy и прогрессированием заболевания до СПИДа или риском заражения ВИЧ.Они также отмечают, что количество патентов на ВИЧ, используемых Walley et al. 98 , было намного меньше (227 против 814), и предполагают, что это различие может быть основным фактором, влияющим на анализ. 99 

Двойная доступность систем культивирования in vitro для изучения инвазии P falciparum в эритроциты человека и хорошо охарактеризованных фенотипов редких групп крови позволила идентифицировать рецепторы эритроцитов, используемые различными штаммами паразитов.Ранние исследования клеток, лишенных гликофорина А (клетки Ena- 100 ) и гликофорина В (клетки S-s- 101 ), предоставили доказательства того, что эти богатые сиаловой кислотой гликопротеины поверхности эритроцитов были рецепторами паразитов, и эти наблюдения были подтверждены. 102-105  Гликофорины C (GPC) и D (Ge-клетки) также являются рецепторами для некоторых штаммов P falciparum . 106-108  Гликофорины являются основными белками на поверхности эритроцитов (рис. 3). Гликофорин A (GPA) и основной анионтранспортный белок (AE1, полоса 3) с примерно 10 6 копиями на эритроцит являются наиболее распространенными поверхностными белками эритроцитов, при этом гликофорины B, C и D вместе составляют еще 450 000 копий. копий на красную ячейку. 109 110

Как ни странно, имеется мало экспериментальных данных, позволяющих предположить, что отбор против экспрессии GPA произошел в ответ на инфекцию P falciparum . Сообщается, что эритроциты пациентов с гибридным белком GPA-GPB Dantu, который распространен в некоторых частях Африки, сопротивляются инвазии, 111  , и было высказано предположение, что повышенная экспрессия Band 3, наблюдаемая у пациентов с GPB-GPA Белок GPB MiIII, распространенный в Юго-Восточной Азии, может иметь отношение к выживанию при малярии. 112  Важность сиаловой кислоты для ГФК в формировании рецептора для P falciparum 102  позволяет предположить, что эритроциты, экспрессирующие варианты гликозилирования ГПК, часто встречающиеся у африканцев, в которых N -ацетил D-глюкозамин присутствует в некоторых богатые сиаловой кислотой О-гликаны на N-конце (пациенты с антигеном M 1 113  ) могут быть связаны с восприимчивостью к малярии.

В отличие от ситуации с GPA, субъекты с отсутствием гликофорина B с высокой частотой обнаруживаются в Центральной Африке. 105  Пациенты с эритроцитами, лишенными GPC и гликофорина D (фенотип Ge-, Leach), встречаются очень редко, но пациенты с Ge-red клетками имеют измененный GPC в результате делеции экзона 3 GYPC 114,115  часто встречаются в меланезийцы, особенно в Папуа-Новой Гвинее, и полученный фенотип обеспечивает защиту от P falciparum (рис. 4). 72,108  Очевидно, что разные штаммы P falciparum нацелены на гликофорины, связанные с тем или иным мембранным комплексом, обеспечивая ключевые связи цитоскелета, поддерживая стабильность мембраны эритроцита (рис. 3) и отбор, приводящий к потере или изменению гликофоринов в любом из этих мест дает преимущество в выживании.

Рисунок 4

Распределение фенотипов редких групп крови, выбранных малярией, в Африке и Юго-Восточной Азии . Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE.Рис. 4 Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE. 72

Меланезийцы также демонстрируют еще один пример отбора, обеспечивающего защиту от церебральной малярии, фенотип, известный как овалоцитоз Юго-Восточной Азии. Клетки овалоцитоза Юго-Восточной Азии, как следует из названия, имеют аномальную форму. Они также характеризуются ослабленной экспрессией большого количества антигенов групп крови, в том числе антигенов, обнаруженных на Band 3, GPA и белках группы крови Rh. 116  В этом случае отбор благоприятствует гетерозиготе. Гетерозиготы наследуют нормальный ген Band 3 вместе с мутантным неактивным геном Band 3, возникшим в результате делеции, вызывающей потерю 9 аминокислот в точке, в которой цитоплазматический N-концевой домен входит в цитозольную поверхность липидного двойного слоя (рассмотрено в Bruce 117  ). Гомозиготное наследование этой мутации приведет к полному дефициту Band 3. Поскольку полоса 3 необходима для дыхания (обмен Cl/HCO 3 ) и для поддержания целостности мембраны эритроцитов, с точки зрения эволюции следует предположить, что такое наследование несовместимо с выживанием.Были описаны редкие субъекты с состояниями полной недостаточности Band 3, но выживание зависит от обширной медицинской поддержки, особенно в неонатальном периоде. 118 

Рецептор комплемента

1 (CR1; рис. 3) несет антигены системы групп крови Кнопса. Экспрессия CR1 очень вариабельна между пациентами, и эритроциты, экспрессирующие менее 100 копий CR1 на клетку, демонстрируют уменьшенную розетку с штаммом R29R P falciparum , как и эритроциты, экспрессирующие фенотип группы крови Sl a -.Фенотип Sl a -, который является результатом однонуклеотидного полиморфизма (R1601G) в длинном гомологичном повторе D, встречается только у 1% белого населения, но достигает 70% у малийцев. 119-121

Значение групп крови человека теперь можно увидеть более ясно в контексте движения населения и постоянной борьбы между людьми и инфекционными заболеваниями. Доказательства отбора инфекционными болезнями на уровне АВО и секреторных генов убедительны, но для других антигенов групп крови эффекты основателя, по-видимому, с большей вероятностью объясняют распространение полиморфизмов групп крови, за исключением тех частей мира, в которых малярия является эндемиком.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что выживаемость при малярии была наиболее значительной селективной силой, действующей на группы крови.

Редкие фенотипы групп крови, выявленные в результате тестирования на совместимость в центрах переливания крови и банках крови по всему миру, предоставили мощные инструменты для исследования механизмов проникновения малярийных паразитов в эритроциты человека. Однако комплексное исследование распространения известных полиморфизмов групп крови в районах, эндемичных по малярии, не проводилось.Теперь, когда почти все гены групп крови клонированы и определены молекулярные основания большинства антигенов, можно провести такое исследование с использованием высокопроизводительных методов на основе ДНК. 122-125  Кроме того, доступность методологий быстрого секвенирования ДНК предвещает эру, в которой массовый скрининг генов, кодирующих белки мембран эритроцитов, можно будет использовать для выявления новых полиморфизмов, имеющих отношение к малярийной инвазии. Исследования такого типа, сосредоточенные в тропической Африке, Юго-Восточной Азии и Латинской Америке, могли бы предоставить ценную базу данных новой информации о разнообразии групп крови в популяциях, населяющих эти регионы, не только для малярийных эпидемиологов, но и для тех, кто исследует восприимчивость человека к новым появляющимся вирусам. инфекционные заболевания, учитывая, что зоонозы диких животных в этих регионах были определены как наиболее серьезная растущая угроза глобальному здоровью из всех возникающих инфекционных заболеваний. 126 

Связь между группами крови и болезнями | Кровь

Hirszfeld и Hirszfeld показали, что частоты групп крови A и B различаются между популяциями. Их наблюдения подняли фундаментальные вопросы относительно причин этих различий, которые были красноречиво резюмированы Mourant et al. 2(p1) :

.

Были ли различия результатом случайного генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях, которые позже умножили и стабилизировали первоначальные, случайные частоты, или они были результатом естественного отбора, возникающего из различий в приспособленности между различными группами крови, приспособленностями? которые сами зависели от локально определенных особенностей внешней среды?

Mourant et al. пришли к выводу, что «большинство исследователей в настоящее время согласны с тем, что работают оба процесса, но их относительная важность остается под вопросом. 2

Теперь мы располагаем подробной информацией почти обо всех генах, вызывающих полиморфизм групп крови, структурой генных продуктов и самих антигенов, а во многих случаях и функциональной информацией, достаточной для описания механизмов взаимодействия с внешними агентами. 3-5  Кроме того, исследования по отслеживанию гаплотипов Y-хромосомы и мтДНК в человеческих популяциях дают нам беспрецедентную информацию о значении дрейфа генов и эффектов основателя в определении генетического фона различных популяций мира. Учитывая эту новую информацию, кажется, пришло время вернуться к этим вопросам и спросить, приблизились ли мы к пониманию относительной важности естественного отбора и эффектов основателя в определении распределения групп крови человека.

Молекулярная основа системы групп крови системы АВО была выяснена в 1990 г. Ген кодирует гликозилтрансферазу, которая переносит N -ацетил-D-галактозамин (группа А) или D-галактоза (группа В) к невосстанавливающим концам гликанов на гликопротеины и гликолипиды.Фенотип группы О возникает в результате инактивации гена гликозилтрансферазы А1, а невосстанавливающие концы соответствующих гликанов у субъектов группы О экспрессируют антиген группы крови Н (рис. 1А). Антигены ABH не ограничиваются эритроцитами, но широко экспрессируются в жидкостях и тканях организма. Биологическое значение А/В-трансферазы четко не продемонстрировано, но можно ожидать, что потеря этого функционального белка у пациентов группы О будет иметь некоторые пагубные последствия для пациентов с этой группой крови.

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма.Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO. ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Рисунок 1

Структура антигенов АВО, Н и Льюиса . (A) Структура антигенов ABO и H на эритроцитах человека. Н-антиген образуется при действии FUT1 на цепи предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа II). (B) Структура антигенов группы крови Le в выделениях организма. Секреторный ген ( FUT2 ) регулирует продукцию H-антигена, который может быть преобразован в антиген A или B, если присутствует соответствующая активная гликозилтрансфераза ABO.ABH, Le b -активные структуры образуются на цепях предшественников олигосахаридов, в которых концевой остаток D-галактозы связан с углеродом 3 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина (цепь типа I) If FUT 2 недостаточен, преобладает активная структура Le и .

Одной из наиболее значимых ассоциаций заболеваний, описанных для не-0 (субъекты группы A, B или AB) по сравнению с субъектами O, является предрасположенность к артериальной и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). 8,9  Пациенты, не входящие в группу O, имеют более высокий риск ВТЭ, чем пациенты группы O, и имеют более высокие уровни фактора фон Виллебранда (vWF) и фактора VIII. 8,10  Риск ВТЭ, вероятно, связан с уровнем фактора Виллебранда и фактора VIII, поскольку у пациентов группы А2 уровни этих белков ниже, чем в группах А1, В и АВ, и риск ВТЭ ниже. Антигены групп крови A, B и H экспрессируются на N-гликанах фактора Виллебранда и влияют на время полужизни белка (10 часов для группы O и 25 часов для субъектов, не относящихся к группе O), что объясняет более высокие уровни у пациентов без О. 11  Эти наблюдения повышают вероятность того, что большая склонность к образованию тромбов у пациентов без O давала ранним людям преимущество в выживании. Такой аргумент приводился в пользу появления протромботических мутаций фактора V Лейдена и протромбина 20210G>A, которые обычно обнаруживаются у белых людей и датируются периодом от 20 000 до 24 000 лет назад, ближе к концу последнего ледникового периода. 12  Предполагается, что мутации, подобные фактору V Лейдена, снижают риск кровотечения и/или тяжелых инфекций и, следовательно, риск смерти во время беременности. 13  Аналогичная гипотеза может объяснить функцию антигенов А и В на vWF.

Что же тогда послужило стимулом, вызвавшим инактивацию этого гена и создание фенотипа группы О, столь распространенного во всем мире? Недавно были рассмотрены доказательства, подтверждающие мнение о том, что группа крови O обеспечивает селективное преимущество против тяжелой малярии. 14-16  Аргумент убедителен.Предполагается, что группа O возникла в Африке до миграции первых людей. Тяжелая форма малярии ежегодно приводит к гибели миллионов людей до того, как они достигнут детородного возраста, и поэтому отбирает гены выживания. 17  Экспериментальное подтверждение гипотезы предоставлено Fry et al. 18  и Rowe et al. 19  Rowe et al 19  сообщают о снижении розеткообразования изолятов Plasmodium falciparum от малийских детей группы O по сравнению с группами крови, отличными от O.Паразитированные эритроциты образуют розетки с неинфицированными эритроцитами и прикрепляются к эндотелию сосудов, вызывая закупорку сосудов и тяжелые заболевания.

Существуют и другие примеры инфекционных заболеваний, при которых тяжесть инфекции может быть напрямую связана с фенотипом АВО. Авторы многочисленных исследований показали, что после заражения человека холерой ( Vibrio cholerae , штаммы O1 El Tor и O139) группа фенотипа O обеспечивает большую вероятность тяжелых инфекций, чем фенотипы группы крови, отличные от O. 20  Glass et al 21  предполагают, что низкая распространенность группы O и высокая распространенность группы B в дельте Ганга в Бангладеш напрямую связаны с избирательным давлением холеры. Почти все недавние пандемии холеры исходили из этого региона мира. 22 Пациенты группы О были более восприимчивы к вспышкам желудочно-кишечных инфекций, вызванных Escherichia coli O157 в Шотландии в 1996 г. Всего 87,5% умерших пациентов относились к группе О. 23 

Однако предположения о том, что оспа выбирает против А, что объясняет высокую частоту группы А в Европе, и что низкая частота О в древних очагах чумы в Монголии и на Ближнем Востоке также является отражением отбора, не подтверждаются адекватными данными. (Vogel et al. [1960], цит. по Mourant et al. 2(p18) ; Kreiger and Morton 24 ). Более поздние исследования связали высокую частоту мутации устойчивости к ВИЧ-1 CCR5Δ32 в Европе с защитой от оспы и Черной смерти. 25  Это предложение также подвергалось сомнению. 26  Мутации A→O и CCRΔ32 произошли гораздо раньше в эволюции человека, чем эпидемии чумы и оспы в средневековье. Как обсуждалось ранее, мутация A→O, вероятно, была вызвана малярией в Африке до миграции первых людей в Европу, а CCR Δ32 был описан в скелетах бронзового века. 25  Комбинация отбора против инфекционных болезней, таких как чума и оспа, а также генетического дрейфа и эффектов основателя в небольших популяциях (в результате миграционных моделей древних людей) может в конечном итоге объяснить частоты аллелей, наблюдаемые сегодня.

Экспрессия антигенов ABH в тканях и жидкостях организма, отличных от клеток крови, регулируется секреторным геном ( FUT2 ), который кодирует альфа-1,2-фукозилтрансферазу, способную переносить L-фукозу на углерод 2 галактозы (бета, 1-3) N -ацетил-D-глюкозамин-содержащие гликаны. В отсутствие активного гена FUT2 (несекреторного) создается структура антигена Le a . 27  Продукт гена Le представляет собой альфа-1,3/4-фукозилтрансферазу ( FUT3 ), которая переносит L-фукозу на углерод 4 предпоследнего остатка N -ацетил-D-глюкозамина тех же гликанов. 28  Структура, созданная в тканях совместным действием FUT2 и FUT3 , представляет собой антиген Le b . Антигены А и В могут образовываться только в тканях больных с активным FUT2 под действием альфа-гликозилтрансфераз, способных переносить N -ацетил D-галактозамин или D-галактозу на углерод 3 тех же гликанов (рис. 1Б).Секреции и ткани человека с активным FUT2 (секретор) могут экспрессировать антигены A, B, H и Le b в этих выделениях в соответствии с унаследованными генами гликозилтрансфераз. У европейских и африканских несекреторов часто встречается гомозиготное наследование нонсенс-мутации (G428A), инактивирующей FUT2 , обозначаемое se 428 (у 20% европейцев). 29  На Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе самая распространенная мутация в FUT2 (A385T, se 385 ) вызывает замену одной аминокислоты (Ile129Phe) в стволовой области фукозилтрансферазы, что приводит к 5-кратному снижению в активном ферменте и слабом фенотипе Le(a+b+). 30  Секвенирование FUT2 у 732 пациентов из 39 популяций подтвердило широкое распространение аллеля se 428 в Европе, Центральной Азии и Африке и аллеля se 385 на Дальнем Востоке и в Тихоокеанском регионе и картировало еще 2 se аллели с более ограниченным распространением (se 302 и se 571 ) в Центральной и Южной Азии и Камбодже соответственно. 31  Обладание гомозиготностью по несекреторному фенотипу имеет очевидное преимущество в выживаемости при некоторых инфекционных заболеваниях.

Одной из первых доказанных ассоциаций полиморфизма группы крови с болезнью была связь между группой О и пептической язвой. 32,33  В настоящее время известно, что желудочный патоген H pylori является возбудителем язвенной болезни и рака желудка. По данным Björkholm et al, 34  H pylori сформировал колонии в желудках приблизительно половины населения мира. 34  Ранние исследования показали, что южноамериканский штамм H pylori P466 связывался с группой крови O Le b , но не ALe b , структурами на желудочном эпителии, тем самым обеспечивая четкое объяснение большей восприимчивости группы O секреторы. 35  Более поздние исследования штаммов H pylori из разных частей мира показали, что не все штаммы настолько специфичны в отношении O Le b , при этом многие штаммы из-за пределов Южной Америки обладают способностью связываться с ALe b . в дополнение к OLe b .Тем не менее, эти штаммы обладают большей аффинностью связывания с OLe b по сравнению с ALe b (примерно в 5 раз [медиана] выше). 36  Анализ последовательности бактериальной поверхностной молекулы, ответственной за связывание с эпителием желудка BabA (антигенсвязывающий адгезин группы крови) из различных штаммов H. pylori , показал, что перуанские штаммы были тесно связаны с испанскими, но не с азиатскими штаммами, что вызывает интригу. возможность того, что OLe b -специфические штаммы, обнаруженные в Южной Америке, могли возникнуть после европейской колонизации Южной Америки в 16 веке и представляют собой адаптацию к популяции, которая почти полностью имеет фенотип группы крови O. 36

Восприимчивость к норовирусной инфекции также тесно связана с экспрессией антигенов ABH и Le в желудочно-кишечном тракте. Норовирусы являются наиболее распространенной причиной острого гастроэнтерита у людей, и, по оценкам, на их долю приходится от 60% до 85% всех вспышек гастроэнтерита в развивающихся странах. 37  Они передаются при употреблении зараженных пищевых продуктов, особенно устриц, которые способны концентрировать вирус, или при контакте с зараженной водой. 37  Ключевая роль секреторного статуса в определении восприимчивости к норовирусу была четко продемонстрирована Thorven et al, 38  , которые сравнили восприимчивость к гастроэнтериту у пациентов и медицинского персонала, участвовавшего в госпитальных вспышках в Швеции. Результаты показали, что только пациенты, гомозиготные по несекретору, были защищены от инфекции. Larsson et al. 39  также продемонстрировали значительно более низкие титры антител к норовирусу GGII у несекреторов по сравнению с секреторами.Однако существует множество различных штаммов норовируса, и некоторые штаммы связываются с несекреторными структурами Le a и вызывают симптоматическую инфекцию. 40,41 Переменная специфичность различных штаммов к структурам ABH и Le b , о которых сообщалось, отражает такое же разнообразие, как и у вышеупомянутого H pylori . Также были представлены данные о большей восприимчивости секреторов к вирусам гриппа, риновирусам, респираторно-синцитиальному вирусу и эховирусам. 42  Снижение риска инфицирования ВИЧ типа 1 было обнаружено у сенегальских работников коммерческого секса с несекреторным типом. 43  О медленном прогрессировании ВИЧ-1 у несекретирующих также сообщили Kindberg et al. 44

Несекретирующие организмы более восприимчивы к инфекциям, вызванным Haemophilus influenzae , 45 Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae 46 , а также инфекции мочевыводящих путей, вызванной co 4li 0 E. 47 

Мутация (ΔF508) в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза ( CFTR ) часто встречается у европейских пациентов и присутствовала в Европе в период палеолита более 10 000 лет назад. 48  Возможность того, что различия в экспрессии антигенов A, B и H в слизи дыхательных путей могут приводить к различиям в связывании микробов и предрасполагать к более тяжелым заболеваниям легких, исследовали у 808 пациентов, гомозиготных по ΔF508.Ассоциации с генотипом ABO, Se или Le не наблюдалось. 49 

Основным клиническим заболеванием, связанным с резус-группой крови, является гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). HDFN обычно возникает, когда мать с группой крови D- вынашивает плод с группой крови D+, и эритроциты плода, выбрасываемые в кровоток матери, иммунизируют мать, вырабатывая антитела к D, которые проникают через плаценту и повреждают плод.До введения успешного профилактического лечения в 1968 г. частота заболевания в Англии и Северной Америке составляла примерно 1 случай на 170 рождений. Признание болезни как единой сущности происходило медленно. В тяжелых случаях анти-D проникает через плаценту и вызывает гибель плода внутриутробно, состояние, известное как водянка плода. Чаще заболевание возникает в неонатальном периоде, когда тяжелая и острая анемия и тяжелая желтуха приводят к летальному исходу, состояние, известное как icterus gravis neonatorum.Roberts 50  цитирует отчет Луизы Буржуа, акушерки Марии Медичи, которая опубликовала в 1609 году, вероятно, самое раннее описание водянки плода у одного близнеца и неонатальной желтухи у другого, и приписывает Одену (1905) несколько ключевых наблюдений. в отношении неонатальной желтухи, в частности ее появления у последовательных детей одних и тех же родителей. Признание того, что водянка плода и желтуха новорожденных являются проявлениями одного и того же заболевания, постепенно появилось в течение 1920-х годов, а в 1939 году было показано, что возбудителем является анти-D. 51 

В настоящее время имеется огромное количество доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что люди произошли в Африке, и информирующих о временной шкале различных миграций из Африки, которые привели к сегодняшнему населению мира. Если просто наложить известное распределение частот групп крови на карту миграций людей, становится очевидной потенциальная значимость генетического дрейфа и эффектов основателя.Уэллс 6 утверждает, например, что можно объяснить все типы мтДНК и Y-хромосомы у коренных американцев с населением от 10 до 20 человек. Поэтому неудивительно, что коренные американцы имеют почти исключительно группу крови O 52 или что полиморфизм группы крови Di a отслеживает миграцию людей из Восточной Азии в Америку. 52  Наличие антигена Di a в Юго-Восточной Польше также дает представление о степени проникновения монгольских нашествий в Европу в более поздние времена. 53,54 

В Европе аналогичный эффект основателя можно использовать для объяснения высокой частоты фенотипа D-. Появление палеолитических предков, переживших последний ледниковый период, из убежищ в баскском регионе Северной Испании, Южной Франции и Украины 10 000–15 000 лет назад и последующее скрещивание этих выживших с неолитическими мигрантами с Ближнего Востока дает объяснение возникновение ГБПН.Чтобы объяснить высокую частоту аллеля D- в Европе, Mourant 55  предложил смешать две популяции, одну по существу D-, а другую D+. Он отметил, что частота D- была очень высокой у басков, и постулировал в качестве причины смешение палеолитических народов из баскского региона с неолитическими мигрантами. Эта гипотеза в последующие годы в значительной степени игнорировалась, но недавние наблюдения, сделанные с использованием маркеров мтДНК и Y-хромосомы, привели к широкому признанию гипотезы смешения популяций (рис. 2). 52,56-58

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Рисунок 2

Палеолитические поселенцы последнего ледникового максимума могут быть источником высокой частоты аллеля D- у европейцев . (Вверху) Европейское расположение палеолитических убежищ во время последнего ледникового максимума. Обратите внимание на миграцию популяции, содержащей маркер M173 (из Gibbons 58 ; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки).(Внизу) Распространение аллеля D- в Европе (из Mourant et al 52 ; перепечатано с разрешения Oxford University Press).

Отслеживание гаплотипов, вышедших из баскских и украинских беженцев, показало, что эти популяции мигрировали по всей Европе и Центральной Азии, а также в Индию и Пакистан. 59  HDFN встречается во всех этих регионах. Mourant 55  также предположил связь между басками и берберами Северной Африки из-за высокой частоты фенотипов D- среди берберов.Эта гипотеза теперь подтверждается данными маркеров материнской ДНК, показывающими, что предки берберов занимали территорию убежища басков и мигрировали обратно в Северную Африку. 60 В Западной Европе фенотип D- возникает в результате полной делеции RHD . 61  Молекулярная основа фенотипа D− для украинских людей D− формально не определена. Потеря белка RhD, по-видимому, не наносит значительного ущерба функции эритроцитов. Наилучшие доступные структурные модели для белка RhD и его гомолога белка RhCE показывают, что они не функционируют как транспортные белки, а скорее служат для облегчения сборки белкового газотранспортного комплекса полосы 3 в мембране эритроцитов.Эти наблюдения указывают на то, что существует значительная функциональная избыточность, когда белки D и CE эффективно заменяют друг друга (рис. 3). 62 

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

Рисунок 3

Структура мембраны эритроцитов человека, показывающая основные поверхностные белки и второстепенные белки Fy и CR1 . Изображены два основных мембранных комплекса, связанных с нижележащим скелетом эритроцитов. Комплекс Band 3, содержащий гликофорины A (GPA) и B (GPB), а также белки Rh, Rh-ассоциированный белок (RhAG), CD47, гликопротеин LW (молекула межклеточной адгезии-4) и соединительный комплекс, включающий гликофорины C и D (GPC , GPD), гликопротеин Kell, гликопротеин XK и гликопротеин Duffy (Fy).Также показаны аквапорин 1 (AQP1), переносчик глюкозы (GLUT1), фактор ускорения распада (DAF, CD55) и рецептор комплемента 1 (CR1). ABH-активные олигосахариды, о которых известно, что они присутствуют на всех основных поверхностных белках, за исключением Rh-белков, не показаны.

В качестве контраргумента против гипотезы смешения популяций можно привести четкую демонстрацию отбора по фенотипу D- факторами окружающей среды.В тщательном обзоре ранних исследований, направленных на выявление связи между полиморфизмом D и заболеваниями, Mourant et al 2 не выявили убедительных ассоциаций. Совсем недавно в 2 исследованиях сообщалось об ассоциации полиморфизма D с заболеванием. Busquets et al, 63 в исследовании, проведенном в Барселоне, сообщили о повышенной частоте билиарных осложнений у реципиентов печени, несовместимой по D. Наличие билиарных осложнений в случаях D-неидентичного трансплантата-хозяина (23 [30%] из 76 ) было больше, чем в D-идентичных трансплантатах (47 [17%] из 269).Полипептиды Rh не экспрессируются в печени, 64  , поэтому механизм такой ассоциации не ясен. Тот факт, что исследование проводилось в баскском регионе Испании, где фенотип D- очень распространен и может быть результатом палеолитических поселений предков, может иметь большое значение для интерпретации этих результатов, поскольку он повышает вероятность того, что другие гены, более релевантные к трансплантации, а также чаще встречающееся у басков, чем у других групп населения, может влиять на результаты.В этом контексте интересно отметить доказательства того, что генотип донорского человеческого лейкоцитарного антигена С (HLA-C) оказывает глубокое влияние на исход трансплантации печени. 65  HLA-C является основным ингибирующим лигандом для иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KIR). Гены KIR высоко полиморфны и экспрессируются на естественных клетках-киллерах и подмножестве Т-лимфоцитов. 66,67  Некоторые гены KIR ( KIR2DS5 , KIR3DS1 , KIR2DL2 ) значительно различаются по частоте у басков, и 3 новых гаплотипа были идентифицированы Santin et al. 68 

Flegr et al 69 в исследовании, проведенном в Чешской Республике, сообщают об ассоциации полиморфизма с инфекцией Toxoplasma gondii , в результате чего субъекты (призывники) с фенотипом D-, инфицированные T gondii (11 [6,08% ] из 181) имели более медленное время реакции и, следовательно, были вовлечены в большее количество дорожно-транспортных происшествий, чем пациенты D+, инфицированные T gondii (17 [2.4%] из 709). Сообщается, что белок RhD не экспрессируется в головном мозге; таким образом, вероятный механизм такой ассоциации неясен, и, учитывая небольшое количество пациентов, инфицированных T gondii , участвующих в исследовании, потребуется гораздо более крупное когортное исследование, чтобы доказать достоверность этой связи.

Принимая во внимание имеющиеся данные, кажется наиболее вероятным, что частота D+ и D-негативных фенотипов в Европе и Центральной Азии является отражением генетического дрейфа и миграции, а не естественного отбора, когда первые колонисты Европы вышли из Африки с удаление RHD (рис. 2).Остается возможность, что первоначальный стимул, вызвавший эту делецию, возник в Африке в результате отбора. Сопутствующее появление фенотипа D- в африканских популяциях в результате другого молекулярного механизма 70,71 может свидетельствовать о каком-то древнем селективном давлении.

Представляется вероятным, что наиболее разрушительные последствия малярии для населения совпали с изменением образа жизни от охотников-собирателей к более оседлым методам ведения сельского хозяйства около 10 000 лет назад. 15  Вырубка деревьев на лесных участках создала возможность образования стоячих водоемов и мест размножения комаров-паразитов.

Наиболее яркими примерами селекции перед лицом малярии являются широкое распространение наследственных анемий, особенно серповидноклеточной анемии и альфа-талассемии, а также наличие гемоглобина С в регионах мира, эндемичных по малярии. 72,73  Мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию (SCD; HbS), могла возникнуть в 3 разных регионах Африки (Атлантическая Западная Африка, Центральная Западная Африка и говорящие на языке банту Центральная и Южная Африка) с распространением мутации произошло 2000-2500 лет назад. 74  В этом случае пациенты, унаследовавшие ген HbS от обоих родителей, имеют ВСС, тогда как гетерозиготные пациенты, унаследовавшие ген HbS от одного родителя и нормальный ген HbA от другого родителя, имеют существенную защиту от малярии.Сходный защитный эффект для гетерозигот, по-видимому, возможен в Юго-Восточной Азии, где HbE очень распространен, а эритроциты пациентов с генотипом HbAE заметно менее восприимчивы к инвазии малярийного паразита in vitro. 75 

Дальнейшими иллюстрациями разнообразия мутаций, возникающих в ответ на малярию, являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, широко распространенной в Средиземноморье и Индии, 72  и полиморфизм промотора индуцибельной синтазы оксида азота. 76 

Полное отсутствие в эритроцитах молекулы, несущей антигены группы крови Даффи (также известной как DARC), обнаруживается почти у 100% жителей Западной Африки, и это отсутствие четко и недвусмысленно продемонстрировано как обеспечивающее защиту от P vivax . 77  Молекулярной основой дефицита Даффи является точечная мутация в сайте связывания фактора транскрипции GATA-1. 78  GATA-1 представляет собой ДНК-связывающий белок, необходимый для эритропоэза, и его неспособность связываться с промотором гена Duffy означает, что белок Duffy отсутствует в эритроцитах пораженных субъектов. У африканцев мутация происходит на аллеле Даффи, который в противном случае привел бы к фенотипу Fy(b+). Та же самая мутация GATA-1, по-видимому, произошла во второй раз в Юго-Восточной Азии, где она произошла на аллеле Даффи, который иначе привел бы к фенотипу Fy(a+). 79  Другая мутация, создающая слабую экспрессию Duffy (Fy x ), также может иметь отношение к малярии, но о соответствующих популяционных исследованиях не сообщалось. 80  Недавно в Южной Америке и Восточной Африке появились доказательства появления штаммов P vivax , способных проникать в эритроциты Fy(a-b-). 81,82 

Защитный эффект фенотипа Fy(a-b-) против P vivax ясен и однозначно установлен. Не столь ясны какие-либо пагубные последствия этой мутации для субъектов, выражающих фенотип.Белок Даффи у этих субъектов экспрессируется на эндотелиальных клетках, но не на эритроцитах, 83  , поэтому любая попытка понять последствия дефицита Даффи в эритроцитах должна учитывать функциональную роль эндотелиального Даффи. Белок Duffy является членом семейства трансмембранных хемокиновых рецепторов (рис. 3), но, в отличие от большинства хемокиновых рецепторов, не влияет на внутриклеточную передачу сигналов через G-белки. Он связывает несколько провоспалительных хемокинов подсемейств СХС и СС, но не связывает гомеостатические хемокины. 84 Недавние данные свидетельствуют о том, что белок Даффи на эндотелиальных клетках связывает хемокины и способствует экстравазации лейкоцитов, способствуя патогенезу заболевания через воспаление. 85  Данные об усилении экспрессии Duffy в эндотелии сосудов во время инфекции и отторжения трансплантата подтверждают эту точку зрения. 86,87 

Отсутствие Duffy на эритроцитах у пациентов с Fy(a-b-) изменяет баланс провоспалительных хемокинов в организме, поскольку отсутствует очень большая способность связывания эритроцитов, но последствия этого изменения в настоящее время неясны.Lee et al. 88  представили доказательства того, что эритроциты и эндотелиальные клетки Даффи регулируют кинетику биодоступности хемокинов между циркулирующими и внесосудистыми участками во время воспаления. Ясно, что эта регуляция будет изменена у субъектов Fy(a-b-). В мышиной модели воспаление, вызванное полицитидиловой кислотой, значительно усиливало аллоиммунизацию к эритроцитам. 89  В этом контексте интересно отметить, что пациенты с ВСС преимущественно имеют фенотип Fy(a-b-) и что продукция множественных аллоантител к эритроцитам при переливании (обычно крови от белых доноров) является частым и серьезная проблема, с которой сталкиваются сотрудники банков крови, стремящиеся обеспечить пациентов совместимой кровью (рассмотрено в Anstee 90  ).Пациенты с ВСС с серповидно-клеточным кризисом и мышиные модели ВСС человека имеют много индикаторов воспалительной реакции. 91  Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная склонность к аллоиммунизации у пациентов с ВСС связана с воспалением, а также ставят вопрос о значении Fy(a-b-) в этом процессе. Являются ли пациенты с ВСС Fy(a-b-) более склонными к выработке аллоантител в ответ на переливание, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy? Существует ли связь между регуляцией доступности провоспалительных хемокинов с помощью Fy эритроцитов и адаптивным иммунным ответом?

Данные Afenyi-Annan et al. 92  свидетельствуют о том, что пациенты с ВСС с фенотипом Fy(a-b-) более подвержены хроническому повреждению органов и протеинурии, чем пациенты с ВСС с нормальным фенотипом Fy, и согласуются с такой гипотезой. .На интерпретацию, вероятно, также влияют генетические различия иммунного ответа и генов цитокинов в африканских популяциях по сравнению с другими популяциями мира, 93,94  , но генетический фон пациентов с ВСС с нормальным фенотипом и фенотипом Fy(a-b-) может быть достаточно сопоставим. чтобы сделать выводы относительно аллоиммунизации и роли Fy. Если субъекты Fy(a-b-) будут более восприимчивы к аллоиммунизации, то потенциальное использование противовоспалительной терапии при лечении вазоокклюзии 95,96  может иметь дополнительный бонус в виде снижения частоты аллоиммунизации эритроцитов и обеспечить столь необходимый альтернативный подход к серьезной проблеме переливания крови.

Дальнейшим следствием отбора по фенотипу Fy(a-b-) в Африке может быть изменение кинетики ВИЧ-1-инфекции у людей с этим фенотипом. Несколько штаммов ВИЧ-1 связываются с Duffy на нормальных эритроцитах, способствуя переносу ВИЧ-1 в его клетки-мишени (CD4 + /CCR5 + Т-лимфоциты) с эффективностью в 5–12 раз выше, чем у Fy(a). −b−) эритроциты. 97  He et al. 97  подсчитали, что у пациентов с фенотипом Fy(a-b-) вероятность заражения ВИЧ на 40% выше, чем у пациентов без фенотипа; однако заболевание, однажды приобретенное, прогрессирует медленнее, чем у инфицированных пациентов с нормальным типом Fy.Они пришли к выводу, что эти различия связаны с потерей конкуренции за связывание ВИЧ-1 между плазменными хемокинами CCR5 и Duffy на эритроцитах у субъектов Fy (a-b-) и последующими изменениями воспалительного состояния у инфицированных. Результаты этого исследования были оспорены Walley et al., 98  , которые использовали другую методологию для анализа другой когорты ВИЧ-положительных и ВИЧ-афроамериканцев и не обнаружили связи между генотипом Fy и прогрессированием заболевания до СПИДа или риском заражения ВИЧ.Они также отмечают, что количество патентов на ВИЧ, используемых Walley et al. 98 , было намного меньше (227 против 814), и предполагают, что это различие может быть основным фактором, влияющим на анализ. 99 

Двойная доступность систем культивирования in vitro для изучения инвазии P falciparum в эритроциты человека и хорошо охарактеризованных фенотипов редких групп крови позволила идентифицировать рецепторы эритроцитов, используемые различными штаммами паразитов.Ранние исследования клеток, лишенных гликофорина А (клетки Ena- 100 ) и гликофорина В (клетки S-s- 101 ), предоставили доказательства того, что эти богатые сиаловой кислотой гликопротеины поверхности эритроцитов были рецепторами паразитов, и эти наблюдения были подтверждены. 102-105  Гликофорины C (GPC) и D (Ge-клетки) также являются рецепторами для некоторых штаммов P falciparum . 106-108  Гликофорины являются основными белками на поверхности эритроцитов (рис. 3). Гликофорин A (GPA) и основной анионтранспортный белок (AE1, полоса 3) с примерно 10 6 копиями на эритроцит являются наиболее распространенными поверхностными белками эритроцитов, при этом гликофорины B, C и D вместе составляют еще 450 000 копий. копий на красную ячейку. 109 110

Как ни странно, имеется мало экспериментальных данных, позволяющих предположить, что отбор против экспрессии GPA произошел в ответ на инфекцию P falciparum . Сообщается, что эритроциты пациентов с гибридным белком GPA-GPB Dantu, который распространен в некоторых частях Африки, сопротивляются инвазии, 111  , и было высказано предположение, что повышенная экспрессия Band 3, наблюдаемая у пациентов с GPB-GPA Белок GPB MiIII, распространенный в Юго-Восточной Азии, может иметь отношение к выживанию при малярии. 112  Важность сиаловой кислоты для ГФК в формировании рецептора для P falciparum 102  позволяет предположить, что эритроциты, экспрессирующие варианты гликозилирования ГПК, часто встречающиеся у африканцев, в которых N -ацетил D-глюкозамин присутствует в некоторых богатые сиаловой кислотой О-гликаны на N-конце (пациенты с антигеном M 1 113  ) могут быть связаны с восприимчивостью к малярии.

В отличие от ситуации с GPA, субъекты с отсутствием гликофорина B с высокой частотой обнаруживаются в Центральной Африке. 105  Пациенты с эритроцитами, лишенными GPC и гликофорина D (фенотип Ge-, Leach), встречаются очень редко, но пациенты с Ge-red клетками имеют измененный GPC в результате делеции экзона 3 GYPC 114,115  часто встречаются в меланезийцы, особенно в Папуа-Новой Гвинее, и полученный фенотип обеспечивает защиту от P falciparum (рис. 4). 72,108  Очевидно, что разные штаммы P falciparum нацелены на гликофорины, связанные с тем или иным мембранным комплексом, обеспечивая ключевые связи цитоскелета, поддерживая стабильность мембраны эритроцита (рис. 3) и отбор, приводящий к потере или изменению гликофоринов в любом из этих мест дает преимущество в выживании.

Рисунок 4

Распределение фенотипов редких групп крови, выбранных малярией, в Африке и Юго-Восточной Азии . Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE.Рис. 4 Расположение редких фенотипов групп крови без гликофорина B (Ss-), с измененным гликофорином C (Ge-; Гербих-отрицательный), Fy (Duffy) группа крови — нулевой аллель (Fy), Sl(a-) аллель рецептора комплемента 1 (CR1), и мутация Band 3, вызывающая овалоцитоз в Юго-Восточной Азии (SAO) по сравнению с распределением аллелей HbS и HbE. 72

Меланезийцы также демонстрируют еще один пример отбора, обеспечивающего защиту от церебральной малярии, фенотип, известный как овалоцитоз Юго-Восточной Азии. Клетки овалоцитоза Юго-Восточной Азии, как следует из названия, имеют аномальную форму. Они также характеризуются ослабленной экспрессией большого количества антигенов групп крови, в том числе антигенов, обнаруженных на Band 3, GPA и белках группы крови Rh. 116  В этом случае отбор благоприятствует гетерозиготе. Гетерозиготы наследуют нормальный ген Band 3 вместе с мутантным неактивным геном Band 3, возникшим в результате делеции, вызывающей потерю 9 аминокислот в точке, в которой цитоплазматический N-концевой домен входит в цитозольную поверхность липидного двойного слоя (рассмотрено в Bruce 117  ). Гомозиготное наследование этой мутации приведет к полному дефициту Band 3. Поскольку полоса 3 необходима для дыхания (обмен Cl/HCO 3 ) и для поддержания целостности мембраны эритроцитов, с точки зрения эволюции следует предположить, что такое наследование несовместимо с выживанием.Были описаны редкие субъекты с состояниями полной недостаточности Band 3, но выживание зависит от обширной медицинской поддержки, особенно в неонатальном периоде. 118 

Рецептор комплемента

1 (CR1; рис. 3) несет антигены системы групп крови Кнопса. Экспрессия CR1 очень вариабельна между пациентами, и эритроциты, экспрессирующие менее 100 копий CR1 на клетку, демонстрируют уменьшенную розетку с штаммом R29R P falciparum , как и эритроциты, экспрессирующие фенотип группы крови Sl a -.Фенотип Sl a -, который является результатом однонуклеотидного полиморфизма (R1601G) в длинном гомологичном повторе D, встречается только у 1% белого населения, но достигает 70% у малийцев. 119-121

Значение групп крови человека теперь можно увидеть более ясно в контексте движения населения и постоянной борьбы между людьми и инфекционными заболеваниями. Доказательства отбора инфекционными болезнями на уровне АВО и секреторных генов убедительны, но для других антигенов групп крови эффекты основателя, по-видимому, с большей вероятностью объясняют распространение полиморфизмов групп крови, за исключением тех частей мира, в которых малярия является эндемиком.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что выживаемость при малярии была наиболее значительной селективной силой, действующей на группы крови.

Редкие фенотипы групп крови, выявленные в результате тестирования на совместимость в центрах переливания крови и банках крови по всему миру, предоставили мощные инструменты для исследования механизмов проникновения малярийных паразитов в эритроциты человека. Однако комплексное исследование распространения известных полиморфизмов групп крови в районах, эндемичных по малярии, не проводилось.Теперь, когда почти все гены групп крови клонированы и определены молекулярные основания большинства антигенов, можно провести такое исследование с использованием высокопроизводительных методов на основе ДНК. 122-125  Кроме того, доступность методологий быстрого секвенирования ДНК предвещает эру, в которой массовый скрининг генов, кодирующих белки мембран эритроцитов, можно будет использовать для выявления новых полиморфизмов, имеющих отношение к малярийной инвазии. Исследования такого типа, сосредоточенные в тропической Африке, Юго-Восточной Азии и Латинской Америке, могли бы предоставить ценную базу данных новой информации о разнообразии групп крови в популяциях, населяющих эти регионы, не только для малярийных эпидемиологов, но и для тех, кто исследует восприимчивость человека к новым появляющимся вирусам. инфекционные заболевания, учитывая, что зоонозы диких животных в этих регионах были определены как наиболее серьезная растущая угроза глобальному здоровью из всех возникающих инфекционных заболеваний. 126 

Связь пандемии SARS-CoV-2 с группами крови — Полный текст — Трансфузионная медицина и гемотерапия 2021, Vol. 48, No. 3

Введение: SARS-CoV прикрепляется к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 человека с помощью шиповидного белка и инфицирует клетки. Он может играть непосредственную роль в инфекции, выступая в качестве рецептора и/или корецептора для антигенов групп крови, микроорганизмов, паразитов и вирусов. Цели: Мы стремились сравнить распределение групп крови у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, поступивших в больницу, и у здоровых доноров. Методы: Всего в исследование было включено 823 пациента с положительным тестом на SARS-CoV-2 и клиническими симптомами. Результаты сравнивались с нормальным распределением групп крови по региону. Результаты: В то время как распространенность COVID-19 в группах крови A, B и AB была выше, чем у здоровых доноров крови, она была ниже в группе крови O ( p = 0.009). Распределение демографических и клинических характеристик по группам крови существенно не отличалось. Вывод: Наши результаты согласуются с другими исследованиями, предполагающими, что люди с группой крови O несколько более устойчивы к клинически явной инфекции SARS-CoV-2, чем люди с другими группами крови. Однако эта тенденция недостаточно установлена, чтобы можно было рекомендовать специальные профилактические рекомендации для лиц, не относящихся к группе O.

© 2021 Автор(ы) Опубликовано С.Karger AG, Базель

Введение

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), вызванную коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), пандемией. (ВОЗ) [1]. Данные, полученные в результате филогенетического анализа, показывают, что SARS-CoV-2, относящийся к роду Betacoronavirus , может инфицировать человека, летучих мышей и диких животных [2]. SARS-CoV прикрепляется к рецептору человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) с шиповидным белком и инфицирует клетки [3, 4].

COVID-19 быстро распространился по всему миру. Неблагоприятный прогноз наблюдается у пожилых людей, что чаще всего связано с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и иммуносупрессией [1, 5].

Связь инфекционных агентов с группами крови человека исследовалась ранее [6-14]. Показано, что антигены групп крови, обнаруженные в эритроцитах и ​​других тканях, взаимодействуют с такими микроорганизмами, как бактерии, вирусы, паразиты и грибки.Различия в экспрессии антигена группы крови могут увеличивать или уменьшать восприимчивость хозяина ко многим инфекциям. Он может играть непосредственную роль в инфекции, действуя как рецептор и/или корецептор для антигенов групп крови, микроорганизмов, паразитов и вирусов [6, 7]. АВО-антитела также можно рассматривать как часть врожденной иммунной системы против некоторых бактериальных патогенов и оболочечных вирусов, несущих АВО-активные антигены [8]. Среди инфекционных агентов, которые были показано, что они связаны с группами крови человека.

Также были проведены клинические исследования по изучению взаимосвязи между SARS-CoV-2 и группами крови [16-19]. Тем не менее, дополнительные исследования будут полезны для сравнения результатов и понимания того, различаются ли результаты в разных популяциях, поскольку частота групп крови варьируется между популяциями [20]. В этом исследовании мы стремились сравнить распределение групп крови у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, поступивших в нашу больницу с показанием к госпитализации, и у здоровых доноров из того же региона.Отличительной особенностью Чукуровского района является то, что гемоглобинопатии эндемичны в этом районе [21, 22]. Изучение взаимосвязи между группами крови и инфекцией SARS-CoV-2 важно в этом регионе, потому что человеческое население, проживающее здесь, на протяжении всей истории определялось заражением малярией.

Материалы и методы

В это исследование были включены 823 пациента, находившихся под наблюдением в нашей больнице с положительным ПЦР-тестом на РНК SARS-CoV-2 в период с 25 марта по 21 декабря 2020 года.Набор для выделения нуклеиновых кислот Bio-Speedy® (Bioexen, Стамбул, Турция) использовали для выделения нуклеиновых кислот из образцов дыхательных путей (мазок из носоглотки), полученных от пациентов. Обратную транскрипцию (ОТ) и количественную ОТ-кПЦР проводили с помощью систем ПЦР в реальном времени QuantStudio (Thermo Fisher Scientific, США) с использованием набора для детекции ОТ-кПЦР в режиме реального времени Bio-Speedy® COVID-19, который был разработан для обнаружения вируса Ухань CoV. Район гена RdRP по протоколу, предложенному ВОЗ [23].Результаты молекулярного анализа интерпретировались как SARS-CoV-2-положительные, если Wuhan RdRP был положительным, и как SARS-CoV-2-отрицательные, если Wuhan RdRP был отрицательным. Медицинские записи пациентов были проанализированы ретроспективно. Данные о возрасте, поле, количестве лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, сопутствующих заболеваниях, потребности в интубации и интенсивной терапии, а также продолжительности госпитализации были получены из медицинских карт. Чтобы лабораторные показатели больного не зависели от действия препаратов, регистрировали их значения при первом поступлении в стационар.Клинические результаты определялись на основании продолжительности госпитализации, необходимости интубации и интенсивной терапии и летального исхода.

Коморбидные заболевания подразделяются на следующие рубрики. Ишемическая болезнь сердца, гипертония, цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий были классифицированы как «сердечно-сосудистые заболевания», а астма и хроническая обструктивная болезнь легких — как «заболевания дыхательной системы». Онкологические больные не делились по типам, а записывались общим названием.Менее распространенные сопутствующие заболевания были классифицированы как «другие».

В исследовании Yildiz [24] было определено распределение групп крови в районе Чукурова. Исследование проводилось на здоровых донорах крови. В этом исследовании группы крови 136 038 человек были определены как A у 38,90%, O у 37,10%, B у 17,00% и AB у 6,90%. Из тех же людей 89,90% были Rh(+) и 10,10% были Rh(-). Результаты этого исследования сравнивали с результатами нашего исследования по распределению групп крови.

Статистический анализ

Статистическая оценка проводилась с использованием SPSS для Windows 20 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Нормальность распределения данных оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова. Числовые переменные с нормальным распределением даны как среднее значение ± стандартное отклонение, а числовые переменные без нормального распределения — как медиана (межквартильный диапазон, 25-75-й процентили). Категориальные переменные указаны в виде чисел и процентов. Для сравнения категорийных данных использовались χ 2 и точные критерии Фишера.Критерий Стьюдента t или U-критерий Манна-Уитни использовали для сравнения числовых переменных между 2 группами в соответствии с нормальностью распределения. Основываясь на нормальности распределения, дисперсионный анализ или H-критерий Крускала-Уоллиса использовали для сравнения числовых переменных среди пациентов с группой крови АВО. Результаты, связанные с прогнозом, были проанализированы с использованием регрессионного анализа Кокса. Карту выживаемости оценивали с использованием анализа Каплана-Мейера. р < 0.05 считалось статистически значимым.

Результаты

Исследуемая популяция состояла из 823 пациентов (в возрасте 18–97 лет; 470 мужчин [57,1%] и 353 женщины [42,9%]). Из больных 351 (42,6%) имели группу крови А, 153 (18,6%) — группу В, 250 (30,4%) — группу О, 69 (8,4%) — группу АВ; 86 (10,4%) пациентов были Rh–. Распределение групп крови в нашем регионе показано на рисунке 1. Соответственно, если группы крови А, В и АВ чаще встречались у больных COVID-19, чем у здоровых доноров крови, заболеваемость COVID-19 была ниже в группе крови О, чем у здоровых доноров крови ( p = 0.009). Среди всех пациентов 510 (62%) имели сопутствующую патологию.

Рис. 1.

Распространенность группы крови по системе ABO у больных COVID-19.

Демографические и клинические характеристики пациентов с COVID-19 представлены в таблице 1. Распределение демографических и клинических характеристик существенно не отличалось в зависимости от группы крови. У интубированных и неинтубированных пациентов соотношение мужчин и женщин (63,4 против 45,5%; p = 0,019), средний возраст (67,0 ± 13,5 против 55,2 ± 17,1; p < 0.001) и коэффициент коморбидности (80,3 против 54,5%; p < 0,001), а также уровень смертности (89,9 против 1,5%; p < 0,001). Медиана количества лейкоцитов (13,2 против 7,6; p <0,001) и нейтрофилов (11,8 против 5,2; p <0,001) была выше, а количество лимфоцитов (0,5 против 1,3; p <0,001) ниже у интубированных пациентов, чем у неинтубированных пациентов (таблица 2). Многофакторная регрессионная модель Кокса включала возраст, сопутствующие заболевания, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, статус интубации, а также количество лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов, все из которых, как было установлено, связаны со смертностью; пожилой возраст (коэффициент опасности [HR] 1.02; p = 0,038), СД2 (HR 1,72; p = 0,022), СД2 и сердечно-сосудистые заболевания (HR 1,64; p = 0,029), интубация (HR 22,84; p < 0,001) и выше количество нейтрофилов (HR 1,02; p = 0,020) были независимыми предикторами смертности. Не было значимой корреляции между группами крови (рис. 2) и другими демографическими характеристиками, а также другими клиническими данными и смертностью (таблица 3).

Таблица 1.

Демографические характеристики и клинические данные по группам крови

Таблица 2.

Демографические характеристики и клинические данные в зависимости от статуса интубации

Таблица 3.

Факторы, связанные с прогнозом

Рис. 2.

Риск смертности по группам крови.

Обсуждение

В нашем исследовании, по сравнению с распределением групп крови здоровых доноров в регионе, распространенность COVID-19 была выше в группах крови A, B и AB и ниже в группе крови O. Наши результаты в соответствии с другими исследованиями, предполагающими, что люди с группой крови O несколько более устойчивы к клинически явной инфекции SARS-CoV-2, чем другие группы крови [16-19, 25].Дзик и др. [26] заявили, что тот факт, что доноры крови отбирались именно из числа лиц с группой крови О, может быть причиной того, что группа крови О выявлялась реже в группе пациентов. Это очень разумная интерпретация. Однако группа крови А встречалась чаще, чем группа крови О в распределении групп крови наших доноров, хотя это не было статистически значимым. Тем не менее, доноры крови не могут точно отразить фактическую группу крови в этой области. В группе крови, представляющей все общество, есть как здоровые люди, так и больные.В дополнение к более высокой группе крови O в популяции доноров мужской пол также выше. Мобильность населения региона также может изменить распределение групп крови с течением времени. Следовательно, распределение групп крови должно проводиться путем скрининга всего общества и должно быть актуальным. Лица, инфицированные бессимптомным SARS-CoV-2, также должны быть выявлены путем скрининга всего населения. Исследования группы крови, проведенные таким образом, дадут нам наиболее точный результат. Для выполнения этой работы требуется хорошая организация, длительное время, серьезная загруженность и большие затраты.Таким образом, это идеальный, но трудный способ работы.

При эпидемии SARS-CoV-1 было показано, что анти-А-антитела у лиц с группой крови О предотвращали инвазию белка S в ткани [14], и утверждалось, что из-за того же механизм, это вызовет меньшее количество инфекций у лиц с группой крови O при пандемии SARS-CoV-2 [19, 25]. Хотя в группе крови В есть антитела против А, нет опубликованных исследований, показывающих, что группа крови В менее восприимчива к SARS-CoV-2.Эта ситуация была объяснена Gérard et al. [27], причем анти-А-антитела в группе крови О относятся к типу IgG, а анти-А-антитела в группе крови В относятся к типу IgM.

Также подчеркивалась важность титра анти-А антител при инфекции SARS-CoV-1 [14]. Однако повышения восприимчивости к инфекции COVID-19 у лиц с группой крови АВ без каких-либо антител к группе крови выявлено не было. В этом случае повышенная восприимчивость группы крови А к инфекции и более низкая восприимчивость группы крови О к инфекции должны быть связаны с другими механизмами.Одним из них может быть то, что тромбоэмболические заболевания чаще встречаются у людей с группой крови А, поэтому у них больше симптомов заболевания [28]. Фактически, знание распределения групп крови среди бессимптомных случаев заражения SARS-CoV-2 в сообществе поможет более объективно выяснить взаимосвязь между SARS-CoV-2 и группой крови инфицированных людей. Однако такое исследование еще не опубликовано.

Существует симбиотическая связь между выражением группы крови и созреванием микробиома желудочно-кишечного тракта.Бактерии могут индуцировать антитела против антигенов групп крови, включая АВО. Антитела группы крови стимулируются кишечной флорой, и титры антител группы крови ниже у людей с гипергигиеной и у тех, кто придерживается западной диеты [8, 29, 30]. Гийон и др. [14] показали, что SARS-CoV-1 можно блокировать моноклональными анти-А и человеческими анти-А антителами; это может быть достигнуто с использованием высокого титра анти-А антител, но более низкий титр анти-А антител неэффективен. Это открытие может указывать на то, что инфекция SARS-CoV-2 будет распространяться быстрее в промышленно развитых странах среди людей, которые придерживаются западной диеты и живут в чрезвычайно гигиеничных условиях.

Наши результаты согласуются с другими исследованиями, предполагающими, что люди с группой крови O несколько более устойчивы к клинически явной инфекции SARS-CoV-2, чем другие. Однако эта тенденция недостаточно установлена, чтобы можно было рекомендовать специальные профилактические рекомендации для лиц, не относящихся к группе O. Конечно, группа крови — не единственный фактор, определяющий заразность. Например, все южноамериканские индейцы имеют группу крови O [31]. Однако нет информации о том, что частота COVID-19 ниже или скорость распространения медленнее в районах, где проживают коренные жители Южной Америки.

Существует множество факторов, помимо групп крови, которые определяют заразность и тяжесть инфекции SARS-CoV-2. Многие из них до сих пор не объяснены. Необходимы более комплексные исследования, чтобы объяснить взаимосвязь инфекции SARS-CoV-2 и групп крови.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет ограничения. Распределение доноров по группам крови было сделано 11 лет назад. Пациентов с COVID-19 сравнивали со здоровыми донорами крови. В исследование были включены только госпитализированные пациенты с COVID-19.

Заявление об этике

Это исследование было проведено с соблюдением этических норм в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено нашей институциональной комиссией по этике (EC № 49/2020).

Источники финансирования

Для этого исследования не было специального финансирования.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Д.Я. разработали исследование и собрали данные.М.Б. собрал и проанализировал данные. Оба автора прочитали и одобрили окончательный вариант.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Границы | Ассоциация ABO и резус-группы крови в отношении восприимчивости, тяжести и смертности от коронавирусной болезни, 2019 г.: исследование в больнице из Дели, Индия

Введение

Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), появившийся в Ухане , Китай в декабре 2019 года представлял большую угрозу для глобального общественного здравоохранения.Он вызывает коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19) (Long et al., 2020; Wang et al., 2021). COVID-19 влияет на людей по-разному. Он имеет широкий спектр симптомов, таких как лихорадка, сухой кашель, одышка, мышечная боль, усталость, боль в горле, агевзия и аносмия. Однако значительная часть инфицированных пациентов остается бессимптомной (Lovato et al., 2020; Rodriguez-Morales et al., 2020). Инкубационный период COVID-19 составляет 1–14 дней, но обычно для проявления симптомов требуется 3–7 дней. Есть много случаев, когда для проявления каких-либо симптомов инфекции COVID-19 потребовалось более 14 дней (Fan et al., 2020; Хуанг и др., 2020).

Информация о группах крови и их связи с COVID-19 может помочь в управлении и лечении заболевания. Из 34 групп крови, признанных Международным обществом переливания крови (ISBT), группы крови ABO и Rh являются наиболее изученными, изучаемыми и клинически применяемыми. Антигенная структура, присутствующая на поверхности эритроцитов, определяет группу крови по системе АВО, а также наличие или отсутствие антигенной структуры определяет резус-систему (Sayli, 2020).

Предыдущие исследования выявили связь между ревматологическими, онкологическими, сердечно-сосудистыми, инфекционными и неинфекционными заболеваниями, а также бактериальными и вирусными заболеваниями и группой крови по системе АВО. Предыдущие исследования показали восприимчивость групп крови ABO к вирусам, таким как ближневосточный респираторный синдром (MERS), гепатит B, вирус иммунодефицита человека, вирус норавалка, ротавирус, вирус денге и коронавирус SARS (Mehta, 2009; Degarege et al., 2012). ; Chen et al., 2016; Batool et al., 2017; Муруганантан и др., 2018 г.; Уолпин и др., 2010).

Недавние исследования, проведенные в Китае и других частях мира, показали, что существует связь группы крови по системе АВО и резус-фактора с инфекцией SARS-CoV-2. Группа крови группы А имеет высокие шансы заразиться, в то время как частота заражения и тяжесть инфекции среди группы крови O кажутся меньшими. Rh (D) положительная группа крови также связана с повышенной инфекцией и смертностью от COVID-19 (Boudin et al., 2020 г.; Дзик и др., 2020 г.; Фан и др., 2020 г.; Гокер и др., 2020; Нур и др., 2020 г.; Зиц и др., 2020 г.; Чжао и др., 2021). Основной механизм до сих пор неизвестен и требует изучения. Было предложено несколько теорий для разработки механизма этой ассоциации. Генетически кодируемые антигены группы крови могут быть предрасполагающим фактором для инфекции SARS-CoV-2. Группа крови человека по системе АВО расположена на хромосоме 9 (9q34.1-34.2) (Amundadottir et al., 2009; Wiggins et al., 2009; Vasan et al., 2016). Группы крови ABO связаны с несколькими бактериями, паразитами и вирусными инфекциями, а также играют важную роль в качестве рецептора и корецептора.Группы крови ABO представляют собой полиморфный признак, который имеет антигены группы гистокрови (HBGA), которые присутствуют на внешней поверхности эритроцитов (эритроцитов). Экспрессия HBGA может снижать или повышать восприимчивость к заболеванию (Singh et al., 2016; Liu et al., 2018).

Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 является новым вирусом, и пока неясно, влияют ли группы крови на восприимчивость к COVID-19 или его прогрессирование. Поэтому в этом исследовании мы исследовали связь группы крови ABO и Rh с восприимчивостью к COVID-19, прогнозом, временем выздоровления и смертностью.Обзор исследования показан на рисунке 1.

Рисунок 1 Схематический обзор исследования.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Это одноцентровое ретроспективное исследование, проведенное в больнице сэра Ганга Рама в Дели. Этический комитет госпиталя сэра Ганга Рама рассмотрел и одобрил исследование.

Исследовали связь групп крови АВО и Rh с восприимчивостью к коронавирусной инфекции 2019, тяжестью заболевания, продолжительностью пребывания и смертностью пациентов.Ассоциация анализировалась с группой крови ABO и системой группы крови Rh. Это исследование включает пациентов с COVID-19, подтвержденных ПЦР в реальном времени (RT-PCR), которые были госпитализированы.

Выбор случаев и контролей

В общей сложности 2586 пациентов с подтвержденным положительным результатом на COVID-19, протестированных с помощью ПЦР в реальном времени на коронавирусную болезнь 2019 года, были набраны для этого исследования в качестве группы случаев. Все пациенты были госпитализированы в больницу сэра Ганга Рама в Дели с 8 апреля 2020 г. по 4 октября 2020 г., и до последней даты их госпитализации велось наблюдение в связи с выпиской или смертью.

Данные контрольной группы были взяты из обзорного исследования распределения групп крови в Индии (Patidar and Dhiman, 2021). Были отобраны данные о распределении групп крови в Дели, полученные из пяти независимых исследований, в которых приняли участие 79 325 человек (Agarwal et al., 2013; Ahuja et al., 2015; Arora et al., 2015; Garg et al., 2015). ; Каур и др., 2016).

Анализ данных

Статистический пакет для социальных наук (SPSS) Версия 18 и MedCalc (статистическое программное обеспечение) были использованы для анализа.Критерий хи-квадрат использовали для анализа распределения групп крови по системам АВО и Rh. Тест отношения шансов (OR) был применен для изучения шансов групп крови ABO и Rh. Отношения шансов сообщались с 95% доверительными интервалами (ДИ). Критерий Манна-Уитни использовали для изучения взаимосвязи между периодом выздоровления (длительностью пребывания в стационаре) и группой крови. Все тесты применялись по принципу «один против всех».

Результаты

Восприимчивость к инфекции COVID-19

Как показано в таблице 1, контрольная группа состоит из 79 325 человек с высокой частотой групп крови B, за которыми следуют O, A и AB.В общей сложности 2586 пациентов, инфицированных COVID-19, показали разный порядок частоты, где группа крови B, за которой следовали A, O и AB, были зарегистрированы в порядке возрастания. Распределение групп крови по системе АВО статистически различалось между двумя группами ( p < 0,001). Группа крови Rh контрольной популяции была Rh (D) + (n = 73 479, 92,63%) и Rh (D)- (n = 5846, 7,37%) по сравнению с Rh (D) + (n = 2536, 98,07%). ) и Rh (D)- (n = 50, 1,93%) у лиц, инфицированных COVID-19. Анализ хи-квадрат показал, что группы крови А и В были связаны с высоким риском инфекций, тогда как группы крови О и АВ были связаны со сниженным риском заражения.Точно так же было обнаружено, что Rh + связан с повышенным риском заражения COVID-19.

Таблица 1 Распределение групп крови по системе АВО и Rh среди контрольной группы и пациентов, инфицированных COVID-19.

Ассоциативный анализ по полу

Пациенты, инфицированные COVID-19, были разделены на две группы по полу, как показано в дополнительной таблице S1. Из 2586 человек мужскую группу составили 1800 человек. Распределение групп крови ABO между двумя группами не показало различий, за исключением группы крови B.Пациенты-мужчины с группой крови B более склонны к COVID-19, чем пациенты-женщины с группой крови B. Ассоциация сравнивается по принципу «один против всех групп крови». Точно так же при сравнении группы крови Rh между двумя группами не было обнаружено существенной разницы. Анализ хи-квадрат показал, что пол пациентов и группы крови по системе АВО и резус-фактор не были связаны с восприимчивостью к COVID-инфекции

Анализ ассоциации по возрасту

-19 пациентов.Пациенты, инфицированные COVID-19, были разделены на две группы в возрасте ≤60 и >60 лет, как показано в дополнительной таблице S2. Отмечено, что группа крови АВ более восприимчива к инфекции у пациентов в возрастной группе ≤60 лет. Никакой другой связи среди других групп крови ABO или Rh не наблюдалось.

Тяжесть инфекции COVID-19

Тяжесть COVID-19 измеряется на основании поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Ассоциация групп крови ABO и Rh с предрасположенностью к тяжести течения COVID-19 была проанализирована с помощью распределения групп крови у лиц, инфицированных COVID-19, которым требовалось госпитализация в ОИТ (COVID+ ОИТ+), и тех, кому не требовалось госпитализации в ОИТ (COVID+ ОИТ-) .Распределение двух групп показано в Таблице 2. Анализ хи-квадрат групп крови, примененный к одному и всем, не показал существенной разницы. Связи групп крови по системе АВО и Rh с предрасположенностью к тяжелым инфекциям не наблюдалось.

Таблица 2 Распределение групп крови по системе АВО и резус-фактору между COVID+ ОИТ+ и COVID+ ОИТ–.

Анализ продолжительности выздоровления

Как показано в таблице 3, средняя (IQR) продолжительность пребывания в больнице (LOS), т.е.т. е. было обнаружено, что продолжительность восстановления значительно увеличилась среди пациентов с группой крови O, тогда как у пациентов с группой крови A медиана (IQR) LOS была значительно ниже при анализе методом один против -. все с использованием теста Манна-Уитни. У пациентов с группами крови В и АВ разницы не наблюдалось. При сравнении резус-групп крови медиана (IQR) LOS у пациентов с Rh (D)+ была значительно ниже, чем у пациентов с Rh (D)-.

Таблица 3 Сравнение распределения групп крови по системам АВО и Rh и периода восстановления (LOS) у пациентов с инфекцией COVID-19.

Анализ риска смертности

Для проверки связи групп крови по системе АВО и Rh у умерших пациентов с COVID-19 сравнивали распределение групп крови между умершими и выздоровевшими пациентами, инфицированными COVID-19. Как показано в Таблице 4, не было обнаружено существенной разницы и связи с группами крови по системе АВО и Rh.

Таблица 4

Ограничения

Основным ограничением этого исследования является то, что оно не учитывает основные факторы, такие как сопутствующие заболевания пациентов.Кроме того, продолжительность исследования была большой, а рекомендации по лечению динамичны и меняются со временем в соответствии с пересмотренными национальными рекомендациями, что могло повлиять на прогрессирование заболевания.

Обсуждение

Это одноцентровое ретроспективное исследование. Пациенты, посещающие больницу с симптомами COVID-19, были протестированы на положительный результат SARS-CoV-2 с помощью теста RT-PCR. Образцы крови были взяты у госпитализированных пациентов с положительным результатом на COVID-19 для определения группы крови и других патологических тестов.Затем история болезни и записи были извлечены из базы данных больницы, как показано на рисунке 1. Группы крови

ABO и Rh являются наиболее широко используемыми группами крови в клинических исследованиях. Система групп крови АВО в основном содержит два антигена, а именно, А и В. Ген, кодирующий антиген, расположен на хромосомах 9q34.1 и 9q34.2. Он состоит из трех аллелей (A, B и O) и четырех фенотипов (A, B, O и AB) (Amundadottir et al., 2009; Vasan et al., 2016).

HBGA представляют собой сложные молекулы, присутствующие на поверхности мембран эритроцитов.Участие сложных молекул в изменении прогрессирования заболевания осуществляется за счет действия естественных антител (Neil et al., 2005; Storry and Olsson, 2009; Ewald and Sumner, 2018). Связь между группами крови по системе АВО и болезнями широко изучалась для ряда заболеваний, включая вирусные заболевания.

Настоящее исследование было проведено для изучения связи групп крови ABO и Rh с восприимчивостью к коронавирусной инфекции 2019, тяжестью заболевания, временем выздоровления (LOS) и смертностью.В исследовании также сравнивается восприимчивость к инфекции в зависимости от пола, возраста и группы крови. Мы стремимся проанализировать связь групп крови ABO и Rh с риском заражения коронавирусной болезнью 2019 года среди населения Дели, Индия.

Всего для исследования было набрано 2586 пациентов. У пациентов, инфицированных коронавирусной болезнью 2019 года, наблюдалось, что группы крови А и В были более предрасположены к SARS-CoV-2, тогда как группы крови О и АВ имели значительно более низкий риск заражения.При сравнении распределения групп крови АВО и Rh у пациентов, инфицированных COVID-19, с населением Дели в целом отмечается значительное увеличение числа инфицированных лиц с группами крови А и В. Значительное снижение числа больных COVID-19. с группами крови О и АВ.

В исследовании Li et al. На 265 пациентах с SARS-CoV-2 было замечено, что группа крови А у инфицированных лиц была значительно выше, чем у здорового населения контрольной группы, в то время как группа крови О у пациентов, инфицированных COVID-19, была значительно ниже.Фан и др. из исследования 105 инфицированных пациентов сообщили, что человек с группой крови А связан с высоким риском заражения COVID-19, тогда как другие группы крови не имели никакой связи (Fan et al., 2020). Исследование, проведенное Чжао и соавт. на 2173 пациентах, инфицированных COVID-19, сообщили, что группа крови A была выше у пациентов, инфицированных COVID-19, а группа крови O была связана с низким риском заражения (Zhao et al., 2021). Аналогичная ассоциация группы крови A с повышенным риском и O с низким риском была отмечена Solmaz и Araç, которые также сообщили о почти значительном увеличении риска заражения у пациентов с группой крови AB (Solmaz and Araç, 2021).

В нашем исследовании также сообщалось об аналогичных результатах, связанных с группами крови A и O. Кроме того, наше исследование дополняет предыдущие результаты и показало, что группа крови B также связана с повышенным риском заболевания коронавирусом в 2019 г., тогда как группа крови AB связана с более низким риском заболевания коронавирусом в 2019 г.

Сравнение Rh (D)+ и Rh ( D) − Инфицированные COVID-19 люди из группы здоровых людей, Rh (D)+, подвержены значительно большему риску заражения по сравнению с Rh (D) отрицательными людьми.

Эсреф и др. обнаружили значительную разницу в системе резус-группы крови, тогда как в исследовании Солмаза и Арача с участием 1667 пациентов в общине Диярбакыр в Турции существенной разницы обнаружено не было (Esref et al., 2020; Solmaz and Araç, 2021). В нашем исследовании при сравнении Rh(D)-положительных и Rh(D)-отрицательных лиц, инфицированных COVID-19, с контрольной группой наблюдалась сильная связь у Rh(D)-положительных лиц, имеющих значительно большую восприимчивость к COVID. -19, чем у резус-отрицательных лиц.

Настоящее исследование сравнило распределение групп крови по системе АВО и резус-фактору и не выявило связи половой и возрастной групп с восприимчивостью к инфекции COVID-19, за исключением группы крови В, где пациенты-мужчины по группе крови более предрасположены к COVID-19 -19 по сравнению с пациентками той же группы крови.

пациентов с COVID-19, поступивших в ОИТ, сравнивали с пациентами, не поступившими в ОИТ, для изучения связи групп крови и предрасположенности к тяжести заболевания.В исследовании, в котором сообщалось о 2334 пациентах с COVID-19, Almadhi et al. также не обнаружено связи между группами крови и тяжестью заболевания. В текущем исследовании группу крови Rh также исследовали на предмет ассоциации, и было обнаружено, что она не связана с предрасположенностью к тяжелой инфекции (Almadhi et al., 2021).

Период выздоровления (длительность пребывания в больнице) и группы крови были проверены на взаимосвязь. Выявлено, что период выздоровления лиц, инфицированных COVID-19, значительно меньше у пациентов с группой крови А, чем у пациентов без группы крови, тогда как у пациентов с группой крови О наблюдается значительно больший период восстановления, чем у пациентов с группой крови без О.Положительный резус (D) также связан со значительно меньшим количеством дней для выздоровления. Махмуд и др. сравнили отношение периода выздоровления в группе крови А к группе крови не-А. Было обнаружено, что положительный результат на COVID-19 на 14-й день заражения значительно выше в группе крови А. Насколько нам известно, исследований в аспекте связи периода выздоровления и групп крови не так много (Mahmud et al., 2021).

В ходе метаанализа 10 исследований, проведенного Liu et al., было обнаружено, что в 5 из 10 исследований была проанализирована связь между ABO и смертностью от COVID-19 (Liu et al., 2020). В нем сообщалось, что группа крови А была связана со значительно повышенным риском смертности по сравнению с группой крови, отличной от А. Мунис-Диас и соавт. обнаружили, что группа крови A имеет значительно более высокий риск смертности по сравнению с группами крови, отличными от A, тогда как группа крови O связана со значительно низким риском смертности (Muniz-Diaz et al., 2021). Наше исследование контрастирует с этими исследованиями, поскольку мы обнаружили, что группы крови ABO и Rh не связаны со смертностью у пациентов с COVID-19. Как и в текущих результатах, Solmaz и Araç также обнаружили, что группы крови не связаны со смертностью пациентов (Solmaz and Araç, 2021).

Заключение

Наше исследование показало, что группы крови A, B и Rh+ более предрасположены к заражению COVID-19, тогда как группы крови O, AB и Rh- имеют значительно меньший риск заражения COVID-19. Группы крови ABO и Rh не оказывают влияния на прогрессирование заболевания и не связаны с предрасположенностью к тяжести заболевания или смертности. Мы также обнаружили, что группы крови А и Rh+ связаны с уменьшением периода выздоровления, тогда как группы крови О и Rh- связаны с увеличением периода выздоровления.

Однако группа крови по системе АВО и/или резус-фактор может не быть причиной этой связи, поскольку они могут указывать на неизученный основной фактор, такой как сопутствующая патология. Поэтому необходимы более масштабные, многоцентровые и проспективные исследования, чтобы установить взаимосвязь между группами крови и SARS-CoV-2.

Заявление о доступности данных

Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал. Дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены комитетом по этике Института больницы сэра Ганга Рама, Дели. Комитет по этике отказался от требования письменного информированного согласия на участие.

Вклад авторов

RR и NK написали рукопись и провели анализ данных. VR и RR имели полный доступ к данным исследования и брали на себя ответственность за целостность данных. RR и NK берут на себя ответственность за точность анализа данных.RR редактировал рукопись, а VR отвечает за сбор данных. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечания издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций, издателя, редакторов и рецензентов.Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Благодарности

RR выражает благодарность госпиталю сэра Ганга Рама, Дели, Индия, за предоставление необходимой поддержки. Авторы хотели бы поблагодарить г-жу Монику Хандуджа за ввод данных и управление ими.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.767771/full#supplementary-material

Ссылки

Агарвал, Н., Таплиял, Р. М., Чаттерджи, К. (2013). Частоты фенотипов групп крови у доноров крови из больницы третичного уровня в Северной Индии. Кровь Res. 48 (1), 51–54. doi: 10.5045/br.2013.48.1.51

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Алмади, М. А., Абдулрахман, А., Алавади, А., Рабаан, А. А., Аткин, С., Аль-Кахтани, М. (2021). Влияние группы крови ABO и класса антител на риск заражения COVID-19 и тяжесть клинических исходов. науч. 11 (1), 1–5. doi: 10.1038/s41598-021-84810-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Амундадотир Л., Крафт П., Столзенберг-Соломон Р. З., Фукс К. С., Петерсен Г. М., Арслан А. А. и др. (2009). Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует варианты в локусе ABO, связанные с предрасположенностью к раку поджелудочной железы. Нац. Жене. 41 (9), 986–990. doi: 10.1038/ng.429

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Буден, Л., Жанвье Ф., Былицкий О., Дутаста Ф. (2020). Группы крови ABO не связаны с риском заражения SARS-CoV-2 у молодых людей. Haematologica 105 (12), 2841. doi: 10.3324/haematol.2020.265066

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чен З., Ян С. Х., Сюй Х., Ли Дж. Дж. (2016). Система групп крови ABO и ишемическая болезнь сердца: обновленный систематический обзор и метаанализ. науч. Реп. 6, 23250. doi: 10.1038/srep23250

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дегареж А., Медин Г., Анимут А., Легесс М., Эрко Б. (2012). Ассоциация групп крови ABO и результатов, связанных с малярией P. falciparum: перекрестное исследование в Эфиопии. Акта Троп. 123, 164–169. doi: 10.1016/j.actatropica.2012.04.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дзик С., Элиасон К., Моррис Э. Б., Кауфман Р. М., Норт К. М. (2020).COVID-19 и группы крови АВО. Распределение среди доноров цельной крови в двух разных группах. Переливание 60 (8), 1883–1884. doi: 10.1111/trf.15946

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Эсреф, А.Р.А.К., Солмаз, И., Аккоч, Х., Донмездил, С., Карахан, З., Сафак, К.А.Ю., и др. (2020). Связь между резус-группой крови и восприимчивостью к Covid-19. Междунар. Дж. Гематол. Онкол. 31 (2), 081–086. doi: 10.4999/uhod.204247

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фанат, В., Чжан, В., Ли, Б., Ли, Д.Дж., Чжан, Дж., Чжао, Ф. (2020). Связь между системой групп крови ABO и восприимчивостью к COVID-19 в Ухане. Перед. Клетка. Инфекция микробиол. 10, 404. doi: 10.3389/fcimb.2020.00404

CrossRef Full Text | Google Scholar

Гарг Н., Сингх Д.К., Томар Р., Сингх Б. (2015). Распространенность фенотипа систем групп крови (ABO, Rh, Kell) у добровольных здоровых доноров — опыт больницы третичного уровня в Дели, Северная Индия. Дж.Болезнь крови. Transfus 6, 297. doi: 10.4172/2155-9864.1000297

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гёкер Х., Каракулак Э. А., Демироглу Х., Джейлан Ч. М. А., Бююкашик Ю., Инкая А. Ч. и др. (2020). Влияние групп крови на риск заражения COVID-19 и его клинический исход. Турецкий J. Med. науч. 50 (4), 679–683. doi: 10.3906/sag-2005-395

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Хуан К., Ван Ю., Ли X., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю. и соавт. (2020). Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет 395 (10223), 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Каур Д., Дода В., Кандвал М., Пармар И. (2016). Распределение группы крови ABO Rh (D) среди доноров цельной крови в двух разных учреждениях больниц третичного уровня в Северной Индии. Междунар. Дж. Сообщество Мед. Общественное здравоохранение 3 (10), 2806–2811.doi: 10.18203/2394-6040.ijcmph30163365

CrossRef Full Text | Google Scholar

Лю Дж., Чжан С., Лю М., Ван К., Шен Х., Чжан Ю. (2018). Распределение групп крови ABO/Rh и их связь с вирусной инфекцией гепатита В у 3,8 миллионов взрослых китайцев: популяционное кросс-секционное исследование. J. Viral Hepat 25, 401–411. doi: 10.1111/jvh.12829

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лю, Н., Чжан, Т., Ма, Л., Zhang, H., Wang, H., Wei, W., et al. (2020). Влияние группы крови ABO на риск инфицирования COVID-19 и смертность: систематический обзор и метаанализ. Blood Rev. 48, 100785. doi: 10.1016/j.blre.2020.100785

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лонг Б., Брэди В. Дж., Койфман А., Готтлиб М. (2020). Сердечно-сосудистые осложнения при COVID-19. утра. J. Emergency Med 38 (7), 1504–1507. doi: 10.1016/j.ajem.2020.04.048

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ловато, А., де Филиппис, К., Мариони, Г. (2020). Симптомы верхних дыхательных путей при коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). утра. Ж. Отоларингол 41 (3), 1–2. doi: 10.1016/j.amjoto.2020.102474

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Махмуд Р., Рассел М. А., Монайем Ф. Б., Сайед С. Дж. Б., Ислам М. С., Ислам М. М. и др. (2021). Ассоциация групп крови ABO с представлением и исходами подтвержденной инфекции SARS CoV-2: проспективное исследование в крупнейшей специализированной больнице COVID-19 в Бангладеш. PloS One 16 (4), e0249252. doi: 10.1371/journal.pone.0249252

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мехта, С. (2009). Maximum City: Bombay Lost and Found Нью-Йорк, США: Vintage Books.

Google Scholar

Муньис-Диас Э., Льопис Дж., Парра Р., Ройг И., Феррер Г., Грифолс Дж. и др. (2021). Взаимосвязь между группой крови ABO и восприимчивостью к COVID-19, тяжестью и смертностью в двух когортах пациентов. Переливание крови 19 (1), 54. doi: 10.2450/2020.0256-20

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Муруганантан К., Субраманиям С., Куманан Т., Оуэнс Л., Кетесан Н., Нордин Ф. (2018). Группа крови AB связана с тяжелыми формами вирусной инфекции денге. Вирусная болезнь 29, 103–105. doi: 10.1007/s13337-018-0426-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нил С. Дж., Макнайт А., Густафссон К., Вайс, Р.А. (2005). ВИЧ-1 включает антигены группы гисто-крови ABO, которые сенсибилизируют вирионы к инактивации, опосредованной комплементом. Кровь 105, 4693–4699. doi: 10.1182/blood-2004-11-4267

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нур А., Ташфин С., Ахтар Ф., Анвар Н., Дин Х.У., Ахтар Ф. (2020). Ассоциация COVID-19 с группами крови ABO в Центре третичной медицинской помощи Пакистана. PAFMJ 70 (1), S251–S255 https://mail.pafmj.org/index.php/PAFMJ/article/view/4884

Google Scholar

Patidar, GK, Dhiman, Y. (2021). Распространение групп крови ABO и Rh (D) в Индии: систематический обзор. ISBT Науч. сер. 16 (1), 37–48. doi: 10.1111/voxs.12576

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Родригес-Моралес, А. Дж., Кардона-Оспина, Дж. А., Гутьеррес-Окампо, Э., Вильямисар-Пенья, Р., Ольгин-Ривера, Ю., Эскалера-Антезана, Дж. П., и др. (2020). Клинические, лабораторные и визуализационные особенности COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Travel Med. Заразить. Дис. 34, 101623. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101623

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сайли, Б.С. (2020). Базовая медицинская генетика (Анкара, Турция: Публикации медицинского факультета Университета Анкары).

Google Scholar

Сингх Б.К., Лойтольд М.М., Хансман Г.С. (2016). Структурные ограничения связывания норовируса человека с антигенами гистологической группы крови. mSphere 1, e00049–e00016.doi: 10.1128/mSphere.00049-16

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Васан, С. К., Ростгаард, К., Маджид, А., Уллум, Х., Тайтлстад, К. Э., Педерсен, О. Б. (2016). Группа крови ABO и риск тромбоэмболических и артериальных заболеваний: исследование 1,5 миллионов доноров крови. Тираж 133 (15), 1449–1457. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017563

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ван М., Фан Ю., Чай Ю., Cheng, W., Wang, K., Cao, J., et al. (2021). Ассоциация клинических и иммунологических характеристик с тяжестью заболевания и исходами у 211 пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай. Перед. Клетка. Инфекция микробиол. 11. doi: 10.3389/fcimb.2021.667487

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Wiggins, K.L., Smith, N.L., Glazer, N.L., Rosendaal, F.R., Heckbert, S.R., Psaty, B.M., et al. (2009). Генотип АВО и риск тромботических событий и геморрагического инсульта. Дж. Тромб. Гемостаз 7 (2), 263–269. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03243.x

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Вольпин Б. М., Крафт П., Гросс М., Хелцльсоуер К., Буэно-де-Мескита Х. Б., Степловски Э. и др. (2010). Риск рака поджелудочной железы и аллели группы крови ABO: результаты консорциума когорты рака поджелудочной железы. Рак Res. 70, 1015–1023. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2993

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао, Дж., Yang, Y., Huang, H., Li, D., Gu, D., Lu, et al. (2021). Связь между группой крови ABO и восприимчивостью к коронавирусному заболеванию 2019 (COVID-19). клин. Заразить. Дис. 73 (2), 328–331. doi: 10.1093/cid/ciaa1150

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Связь между группой крови и риском заражения и смерти при COVID-19: живой метаанализ

https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100743Get rights and content

Abstract

Связь между группой крови ABO и заболеваемостью коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) и смертью изучалась в нескольких исследованиях.Сообщенные результаты были противоречивыми, поэтому целью настоящего исследования было оценить взаимосвязь между различными группами крови и началом и смертностью от инфекции COVID-19 с использованием метода метаанализа. Мы провели поиск в соответствующих базах данных, используя соответствующие термины MeSH. Мы отбирали статьи на основе заголовков, аннотаций и полного текста, и отбирали статьи, соответствующие критериям включения. Оценка качества проводилась с помощью контрольного списка по шкале Ньюкасл-Оттава. Расчетная частота заражения COVID-19 и смерти по группе крови по системе АВО и общая оценка отношения шансов между группой крови при заражении COVID-19 и смертью рассчитывались с доверительным интервалом 95%.Суммарная частота групп крови A, B, O и AB среди лиц, инфицированных COVID-19, оценивается как 36,22%, 24,99%, 29,67% и 9,29% соответственно. Частота групп крови А, В, О и АВ среди пациентов, умерших от инфекции COVID-19, оценивалась в 40%, 23%, 29% и 8% соответственно. Отношение шансов заражения COVID-19 для группы крови А по сравнению с другими группами крови было оценено как 1,16 (95% доверительный интервал (ДИ), 1,02–1,33). Соответствующие цифры для групп крови О и АВ по сравнению с другими группами крови были оценены как 0.73 (95% ДИ, 0,60–0,88) и 1,25 (95% ДИ, 0,84–1,86) соответственно. Этот метаанализ показал, что люди с группой крови А подвержены более высокому риску заражения COVID-19, в то время как люди с группой крови О имеют более низкий риск. Хотя отношение шансов смерти для группы крови AB было незначительным, оно было значительным.

Ключевые слова

Группа крови

коронавирус

COVID-19

смерть

пандемия

Рекомендуемые статьи

© 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd.

групп АВО могут играть роль в восприимчивости и тяжести COVID-19 | The Egypt Journal of Bronchology

В таблице 1 COVID-19 чаще встречался у мужчин, чем у женщин (303 (59,7%) и 204 (40,2%) соответственно). Большинство пациентов с COVID-19 курили от легкой до умеренной степени, в то время как заядлые и некурящие встречались реже (58,4%, 16,5%, 25%). АГ, СД, ИБС и ЦВС были наиболее частыми коморбидами среди больных COVID-19 (48,1%, 47,5%, 27,8%, 37,8% соответственно), тогда как хронические заболевания органов грудной клетки (бронхиальная астма, бронхоэктазы) встречались реже (5.1%, 2,5% соответственно). Большинство пациентов с COVID-19 были в легкой и средней степени тяжести (449 пациентов (88,6%)), в то время как в критическом состоянии было 36 пациентов (7,1%), на ИВЛ было 28 пациентов (5,5%), и около 4% пациентов умерли. , в основном пациенты, имевшие группу крови А 16/18 больных (88,9%).

Таблица 1 Некоторые эпидемиологические и клинические параметры в группе АВО

В таблице 2 не было выявлено существенных различий между группами крови А и О в отношении возраста пациентов, мужчин/женщин и ИМТ пациентов [( 54.3 ± 9, 55,3 ± 7), (58/42%, 67/33%), (24,7 ± 6, 24,9 ± 8) соответственно]. Достоверных различий между двумя группами по показателю курения (легкое, среднее и тяжелое: 34,9/35%, 24,4/22,6%, 16,8/16,5% соответственно) не было, в то время как отмечалось достоверное увеличение коморбидных состояний АГ, СД, ИБС, сердечно-сосудистые заболевания и хронические заболевания органов грудной клетки, такие как бронхиальная астма и бронхоэктазы [(55,1%, 20,6%), (53,5%, 24,7%), (32%, 15,5%) и (46,9%, 7,2%) (26/12).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.