Гк рф пожизненное содержание с иждивением: ГК РФ Статья 601. Договор пожизненного содержания с иждивением / КонсультантПлюс

Ст. 601 ГК РФ. Договор пожизненного содержания с иждивением

1. По договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц).

2. К договору пожизненного содержания с иждивением применяются правила о пожизненной ренте, если иное не предусмотрено правилами настоящего параграфа.

См. все связанные документы >>>

1. Договор пожизненного содержания с иждивением является разновидностью договора ренты с той лишь особенностью, что вместо непосредственной уплаты ренты плательщик ренты обязуется осуществлять пожизненное содержание гражданина с иждивением, то есть осуществлять уход за гражданином, обеспечивать его содержание, покупать продукты питания, одежду, лекарственные препарат, оплачивать медицинское обслуживание. Обратим внимание на то, что комментируемая статья по сути собственно содержания пожизненного содержания с иждивением не раскрывает, то есть к пожизненному содержанию с иждивением могут быть отнесены все расходы, необходимые для содержания получателя ренты.

Однако полагаем, что все же пожизненное содержание с иждивением должно включать в себя лишь те расходы, которые необходимы для жизни и существования получателя ренты. Иными словами, приобретение предметов роскоши, оплата услуг, необходимость оказания в которых в целом отсутствует (например, медицинское обслуживание в самых дорогих медицинских организациях, оплата туристических путевок и т.п.), и иные расходы не должны относиться к пожизненному содержанию с иждивением, так как это расходы, которые с непосредственным обеспечением проживания получателя ренты не связаны.

Как правило, получателями ренты по договору пожизненного содержания с иждивением являются нетрудоспособные граждане. Предметом договора пожизненного содержания с иждивением может быть только недвижимое имущество.

Из судебной практики следует, что нетрудоспособный гражданин — получатель ренты по договору пожизненного содержания с иждивением, заключенному с наследодателем — плательщиком ренты, не наследует по закону в качестве иждивенца наследодателя.

Договор пожизненного содержания с иждивением может регулироваться положениями ГК РФ о пожизненной ренте, так как он также заключается на период жизни получателя ренты.

2. Судебная практика:

— Постановление Пленума ВС РФ от 29.05.2012 N 9;

— Определение СК по гражданским делам Московского городского суда от 30.08.2012 N 11-19137;

— Определение СК по гражданским делам Астраханского областного суда от 20.03.2013 по делу N 33-630/2032;

— Определение Ставропольского краевого суда от 19.02.2013 по делу N 33-478/2013;

— Определение СК по гражданским делам Ростовского областного суда от 19.06.2012 по делу N 33-6051;

— Определение СК по гражданским делам Московского городского суда от 10.02.2012 N 33-1757;

— решение Выксунского городского суда Нижегородской области от 06.08.2012 по делу N 2-1558/2012;

— решение Электростальского городского суда Московской области от 27.06.2011 по делу N 2-969/2011.

Статья 601. Договор пожизненного содержания с иждивением

1. По договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц).

2. К договору пожизненного содержания с иждивением применяются правила о пожизненной ренте, если иное не предусмотрено правилами настоящего параграфа.

Комментарий к ст. 601 ГК РФ

1. Определение договора пожизненного содержания с иждивением, закрепленное п. 1 ст. 601 ГК, указывает на следующие характерные признаки данного вида ренты.

Во-первых, в обеспечение пожизненного содержания с иждивением может отчуждаться лишь недвижимое имущество — жилой дом, квартира, земельный участок и т.п.

Во-вторых, рента предоставляется не в денежной форме, а в виде обеспечения повседневных жизненных потребностей получателя ренты (об этом см. коммент. к ст. 602 ГК).

В-третьих, заключить договор пожизненного содержания с иждивением может лишь гражданин, которому принадлежит жилой дом, квартира, земельный участок или иная недвижимость. Последнее положение должно, однако, толковаться расширительно, поскольку договор могут заключить и несколько граждан, напр. супруги. Кроме того, нет никаких препятствий для того, чтобы в роли отчуждателя имущества выступило юридическое лицо при условии, что получателем ренты будет конкретный гражданин (граждане).

2. Пункт 2 ст. 601 распространяет на договор пожизненного содержания с иждивением такие правила о пожизненной ренте, как положения об участии в договоре нескольких получателей ренты (п. 2 ст. 596 ГК), об индексации размера ренты (п. 2 ст. 597 ГК) и о последствиях случайной гибели имущества, переданного под выплату ренты (ст. 600 ГК).

Судебная практика по статье 601 ГК РФ

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации от 26.11.2019 N 5-КГ19-196

В силу ст. 601 Гражданского кодекса Российской Федерации по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). К договору пожизненного содержания с иждивением применяются правила о пожизненной ренте, если иное не предусмотрено правилами настоящего параграфа.

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда РФ от 13.02.2018 N 5-КГ17-242

В силу статьи 601 ГК РФ по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). К договору пожизненного содержания с иждивением применяются правила о пожизненной ренте, если иное не предусмотрено правилами настоящего параграфа.

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда РФ от 22.08.2017 N 18-КГ17-107

В силу пункта 1 статьи 601 Гражданского кодекса Российской Федерации по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц).

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации от 19.01.2021 N 18-КГ20-87-К4

В силу статьи 601 Гражданского кодекса Российской Федерации по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). К договору пожизненного содержания с иждивением применяются правила о пожизненной ренте, если иное не предусмотрено правилами настоящего параграфа.

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации от 28.01.2020 N 18-КГ19-140, 2-4483/2018

Разрешая спор и удовлетворяя исковые требования Феоктистовой В.М., суд первой инстанции, руководствуясь положениями статей 601, 602 и 605 Гражданского кодекса Российской Федерации, сославшись на акт осмотра спорного домовладения от 1 ноября 2017 г. (л.д. 175), а также на показания свидетелей Евтеевой Т.Н., Приходько Н.Н., Чубовой А.А., исходил из того, что ответчица не представила доказательств надлежащего выполнения обязанностей по содержанию истицы в натуре.

Часто задаваемые вопросы | СПБ ГБУ Горжилобмен

Среди споров, возникающих в связи с заключением и исполнением договора ренты, объектом которого является недвижимое имущество, наиболее распространенными являются две группы споров.

Первая — споры, связанные с предъявлением получателями ренты исков о расторжении договора ренты или договора пожизненного содержания с иждивением в связи с неисполнением (ненадлежащим исполнением) плательщиком ренты связанных с выплатой ренты обязательств на основании статей 599 и 605 ГК РФ.

Вторая — споры, связанные с предъявлением получателем ренты (иными заинтересованными лицами) исков, связанных с признанием договора ренты недействительным и применением последствий его недействительности или признанием договора ренты ничтожным.

Все названные иски рассматриваются районными судами в порядке искового производства по месту нахождения недвижимого имущества (объекта договора ренты). Подсудность по этой категории гражданских дел является в силу ч. 1 ст. 30 ГПК РФ исключительной и не может быть изменена соглашением сторон.

Необходимо отметить, что несмотря на процессуальное равенство сторон, состязательность в гражданском процессе и необходимость для сторон доказывать те обстоятельства, на которые они ссылаются как на основания своих требований или возражений, традиционно суды при рассмотрении исков, отнесенных как к первой, так и ко второй группе, придерживаются позиции защиты интересов социально более слабой стороны, которой является, как правило, получатель ренты.

В целях защиты прав плательщика ренты от возможного предъявления к нему претензий в неисполнении или ненадлежащем исполнении им обязанности по выплате ренты можно порекомендовать безналичный способ перечисления рентных платежей (предусмотреть в договоре способ оплаты – как перечисление на банковскую карту получателя ренты) или брать от получателя ренты соответствующие расписки.

При заключении договора пожизненного содержания с иждивением целесообразно ежемесячно подписывать с получателем ренты акт о том, что содержание предоставлено в полном объеме.

Уход в обмен на квартиру (разъяснение статьи 583 Гражданского кодекса РФ (часть вторая) от 26.01.1996 № 14-ФЗ (ред. От 05.12.2017)

Очень часто договор ренты на квартиру для пожилых людей, особенно одиноких, бывает одним из единственных способов выжить, в наше трудное время, когда на пенсию невозможно прожить.

        В статье 583 Гражданского кодекса РФ закреплены положения, касающиеся договора ренты, по которому одна сторона (получатель ренты) передает другой стороне (плательщику ренты) в собственность имущество, а плательщик ренты обязуется в обмен на полученное имущество периодически выплачивать получателю ренту в виде определенной денежной суммы либо предоставления средств на его содержание в иной форме.  По договору ренты допускается установление обязанности выплачивать ренту бессрочно (постоянная рента) или на срок жизни получателя ренты (пожизненная рента). Пожизненная рента может быть установлена на условиях пожизненного содержания гражданина с иждивением.

Договор ренты содержит условия, которые обязательно должны исполняться. Размер пожизненной ренты, прописанный в договоре, должен быть не меньше установленной законом величины прожиточного минимума в регионе, где проживают стороны.

Если же заключается договор пожизненного содержания с иждивением, то в договоре указывается стоимость содержания, равная двум прожиточным минимумам.

Во-первых, надо четко соблюдать данные условия, во-вторых, оказывать надлежащий уход.

Возможен такой вариант. Заключение договора, например, с внуком, а ухаживать за бабушкой будут его родители. В таком случае, бабушка должна ежемесячно писать на имя внука расписку, что уход и деньги получила в полном объеме и претензий не имеет. Обязательно нужно сохранять чеки на продукты и лекарства, лучше завести тетрадь расходов на содержание, чтобы каждый месяц бабушка ставила свою подпись и внук также.

Необходимо это делать для того, чтобы в случае оспаривания договора ренты иметь документы, подтверждающие, что внук ухаживал за бабушкой.  Приезжать к ней должны не только родители, но и сам внук. Так необходимо делать, чтобы у родственников не было оснований для оспаривания договора.       

Также очень важно, в каком психическом состоянии находится бабушка. Необходимо получить справку о ее психическом здоровье на дату заключения сделки.

 

Информация предоставлена:

Старший помощник прокурора

г.Комсомольска-на-Амуре

Советник юстиции                                Елена Викторовна Ткачук

при регистрации договора пожизненного содержания н…

24.08.2016 Полагаю, что нотариус отказал в удостоверении договора пожизненного содержания с иждивением, усомнившись в том, что плательщик ренты являясь инвалидом будет способен надлежащим образом осуществлять обязанности предусмотренные договором и ст. 602 ГК РФ, что в дальнейшем возможно повлечет отмену указанного договора. На мой взгляд, в данном случае отказ нотариуса в удостоверении договора не имеет законных оснований. Согласно ст. 601 Гражданского кодекса РФ по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). Стороной, исполняющей содержание договора пожизненного содержания с иждивением, — плательщиком ренты может быть как физическое, так и юридическое лицо, что вытекает из содержания ст. 601 ГК РФ. Дополнительных требований к данной стороне договора законодательством не предусмотрено. Согласно ст. 602 ГК РФ обязанность плательщика ренты по предоставлению содержания с иждивением может включать обеспечение потребностей в жилище, питании и одежде, а если этого требует состояние здоровья гражданина, также и уход за ним. Услуги, предусмотренные договором, могут оказываться как лично плательщиком ренты, так и с согласия рентополучателя и при отсутствии возражений с его стороны, другим лицом, но всегда за счет плательщика. Из Определения Верховного Суда РФ от 18 ноября 2014 по делу N 18-КГ14-125 по иску о признании недействительным договора пожизненного содержания с иждивением, в связи с тем, что на момент заключения договора плательщик не имел постоянного дохода и не мог надлежащим образом исполнять свои обязанности, видно, что признание договора недействительным, основанное на неверном толковании положений ст. 602 ГК РФ и на предположении, что плательщик ренты априори не мог выполнять возложенных на него обязанностей ввиду отсутствия материальных возможностей, противоречит законодательству. В данном Определении говорится следующее: «Отменяя решение и принимая по делу новое решение об удовлетворении иска, судебная коллегия по гражданским делам Краснодарского краевого суда исходила из того, что в силу возраста ответчика, отсутствия у него постоянного места работы и постоянного заработка он не мог исполнять принятые на себя обязательства по предоставлению содержания с иждивением и полностью содержать Свининых Г.Н., обеспечивая ее питанием, одеждой, необходимыми лекарствами, уходом и другой необходимой помощью, постоянно в доме с бабушкой не проживал. Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации считает, что выводы суда апелляционной инстанции основаны на неверном толковании положений статьи 602 Гражданского кодекса Российской Федерации. В соответствии с пунктом 1 статьи 602 Гражданского кодекса Российской Федерации по договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). Совместное проживание получателя ренты и плательщика ренты, а также наличие у последнего постоянного дохода не предусмотрены законодательством в качестве обязательных условий права на заключение договора пожизненного содержания с иждивением, стороны оспариваемого истцом договора также не предусмотрели такие условия для плательщика ренты, в связи с чем такие обстоятельства не могут являться основаниями для признания данной сделки ничтожной.» Так же могу предположить, что при удостоверении договора пожизненного содержания с иждивением нотариус усомнился в дееспособности плательщика ренты. В статье 43 Основ законодательства РФ о нотариате, говорится о том, что при удостоверении сделок нотариусом осуществляется проверка дееспособности граждан и правоспособности юридических лиц, обратившихся за совершением нотариального действия. Нотариус вправе отказать в совершении нотариального действия лишь на основаниях предусмотренных ст. 48 Основ законодательства РФ о нотариате, в том числе, если с просьбой о совершении нотариального действия обратился недееспособный гражданин либо представитель, не имеющий необходимых полномочий В таком случае, нотариус должен был приостановить совершение нотариального действия и рекомендовать плательщику предоставить справку, о том не состоит ли он на постоянном учете в государственных, негосударственных психиатрических и психоневрологических учреждениях и у частно-практикующих врачей-психиатров, имеющих лицензию, или справку от врача о состоянии его психического здоровья по результатам обследования его врачем-психатром.

Интерфакс-Недвижимость / ИП и НКО могут получить право заключать договоры пожизненной ренты

24 октября 2016, 18:53

Москва. 24 октября. ИНТЕРФАКС-НЕДВИЖИМОСТЬ — Правительственная комиссия по законопроектной деятельности одобрила поправки в Гражданский кодекс (ГК) РФ, ограничивающие круг тех, кто может заключать с гражданами договоры пожизненной ренты, сообщил «Интерфаксу» источник в финансово-экономическом блоке правительства.

Сейчас п. 1 ст. 601 ГК РФ (Договор пожизненного содержания с иждивением) оговаривает, что получатель ренты передает свой жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется пожизненно содержать гражданина. По новым правилам плательщиком ренты смогут стать не только физические лица, но и индивидуальные предприниматели (ИП) и некоммерческие организации (НКО), говорится в законопроекте, с которым ознакомился «Интерфакс».

«Изменение связано с отсутствием возможности обеспечить необходимый контроль за деятельностью коммерческих организаций в рассматриваемой сфере», — отмечают авторы законопроекта в пояснительной записке. В случае неоднократного непредставления НКО в установленный срок сведений, предусмотренных законом, Минюст вправе обратиться в суд с заявлением о ликвидации данной некоммерческой организации. «Таким образом, осуществление контроля за деятельностью некоммерческих организаций в сфере рентных отношений позволит обеспечить больший уровень защиты прав граждан старшего поколения», — отмечают разработчики.

Чаще всего плательщиками ренты выступают родственники, друзья или соседи пожилого человека, рассказал «Интерфаксу» партнер юридической фирмы «ЮСТ» Александр Боломатов. «Родственники таким образом решают будущие вопросы наследства, а друзья и соседи, в основном, защищают одиноких пенсионеров от «черных риелторов». Поправки исключают возможность создания различных пирамид, что логично, ведь подобная деятельность — это прежде всего помощь, и она, как правило, не направлена на получение выгоды», — считает юрист.

В то же время Совет при президенте по кодификации и совершенствованию гражданского законодательства указывает, что законопроект не гарантирует защиту от злоупотреблений со стороны физических лиц. «Анализ судебной практики показывает, что имущество под выплату ренты зачастую приобретают именно граждане, причем во многих случаях не имеющие статуса ИП. (Это) ограничение их не коснется», — говорится в отзыве, с которым ознакомился «Интерфакс».

Законопроект также уточняет вопросы государственной регистрации договора об отчуждении недвижимости под выплату ренты. Положения 584 ст. ГК РФ (Форма договора ренты) не применяются к договорам, заключенным после 1 марта 2013 года. Поэтому из этой статьи исключат обязанность регистрировать договор об отчуждении недвижимости под выплату ренты.

Вместе с тем, в 586 ст. ГК РФ (Обременение рентой недвижимого имущества) появится новый абзац. «Обременение рентой недвижимого имущества подлежит госрегистрации. В единый государственный реестр прав на недвижимое имущество вносятся сведения о виде ренты (постоянная рента, пожизненная рента, пожизненное содержание с иждивением) и о сроках ее выплаты», — говорится в законопроекте.

Ст. 596 ГК РФ (Получатель пожизненной ренты) дополнят новым пунктом. «В случаях, когда договором пожизненной ренты предусматривается передача недвижимого имущества за плату, (ее) размер должен составлять не менее 20% от кадастровой стоимости (недвижимости), а в случае ее отсутствия — от рыночной стоимости такого имущества», которую определит независимый оценщик, отмечается в документе.

Поправки в ГК РФ в части совершенствования правового регулирования рентных отношений разработаны по поручению президента от 9 сентября 2014 года для защиты прав граждан пожилого возраста, говорится в пояснительной записке.

Договор ренты / пожизненного содержания с иждивением

Если Вам необходимо нотариально удостоверить («заверить») договор ренты или договор пожизненного содержания с иждивением в городе Иркутске Иркутской области, Вы можете обратиться в нашу нотариальную контору для нотариального удостоверения договора ренты или договора пожизненного содержания с иждивением.

По договору ренты одна сторона (получатель ренты) передает другой стороне (плательщику ренты) в собственность имущество, а плательщик ренты обязуется в обмен на полученное имущество периодически выплачивать получателю ренту в виде определенной денежной суммы либо предоставления средств на его содержание в иной форме. По договору ренты допускается установление обязанности выплачивать ренту бессрочно (постоянная рента) или на срок жизни получателя ренты (пожизненная рента). Пожизненная рента может быть установлена на условиях пожизненного содержания гражданина с иждивением. (ст. 583 ГК РФ).

По договору пожизненного содержания с иждивением получатель ренты — гражданин передает принадлежащие ему жилой дом, квартиру, земельный участок или иную недвижимость в собственность плательщика ренты, который обязуется осуществлять пожизненное содержание с иждивением гражданина и (или) указанного им третьего лица (лиц). (ст. 601 ГК РФ)

Договор ренты подлежит нотариальному удостоверению, а договор, предусматривающий отчуждение недвижимого имущества под выплату ренты, подлежит также государственной регистрации. (ст. 584 ГК РФ)

Перечень необходимых документов

• Документы, удостоверяющие личности сторон (Паспорта РФ)
• Правоустанавливающий документ на недвижимость (Договор купли-продажи, дарения, мены, приватизации, договор долевого участия в строительстве, Свидетельство о праве на наследство и др., то есть тот документ, на основании сторона договора является собственником данного недвижимого имущества)
• Свидетельство о государственной регистрации права / Выписка, подтверждающая проведенную государственную регистрацию прав / Выписка из ЕГРН
• Копия поквартирной карточки + справка о зарегистрированных лицах (об отсутствии зарегистрированных лиц) (обратитесь в ваш паспортный стол)
• Справка об отсутствии долгов по коммунальным платежам (обратитесь в вашу управляющую компанию, необязательно, предоставляется по желанию сторон)
• Справка об отсутствии долгов по электроэнегрии (обратитесь в вашу энергоснабжающую компанию, необязательно, предоставляется по желанию сторон)
• Справка об отсутствии долгов по капитальному ремонту (обратитесь в Фонд капитального ремонта Иркутской области, необязательно, предоставляется по желанию сторон)

* Если стороны договора состоят в браке необходимо нотариальное Согласие супруга на совершение сделки (возможно сделать в нашей нотариальной конторе. Необходимо: Супруг + Паспорт РФ + Свидетельство о заключении брака).

Данный перечень документов носит информационный характер. Окончательный перечень необходимых документов, согласуется с нотариусом на консультации.

Цена договора: определяется по соглашению сторон.

Тарифы: подробнее…

Поддержание сертификации и вызов профессионализму

Реферат

Сертификация Совета была частью социального контракта, в соответствии с которым врачи обязуются поддерживать актуальные научные знания и улучшать качество ухода за пациентами. Тем не менее, поддержка программы сертификации вызывает споры. Этот обзор суммирует философские основы, опубликованную литературу, недавние улучшения и будущие направления поддержки программы сертификации Американским советом педиатрии.

Сокращения:

ABFM —

American Board of Family Medicine

ABMS —

American Board of Medical Specialties

ABP —

American Board of Pediatrics

ACGME —

Accreditation Council of Graduate Medical Education

CI —

доверительный интервал

CLABSI —

центральная линия инфекция кровотока

CME —

непрерывное медицинское образование

ED —

отделение неотложной помощи

HPV —

вирус папилломы человека

MOC —

поддержание сертификации

NCQA —

Национальный комитет по обеспечению качества

OR —

отношение шансов

PIM —

Модуль повышения производительности

QI —

Повышение качества

После удовлетворительного завершения аккредитованного обучения и После прохождения первоначального сертификационного экзамена врачи в Соединенных Штатах становятся «сертифицированными советом» и назначаются дипломатами специализированного совета Американского совета по медицинским специальностям (ABMS).Программа поддержки сертификации ABMS (MOC) расширяет принципы обучения и оценки за пределы формального обучения в ординатуре и на протяжении всей карьеры врача. От врача требуется продемонстрировать профессионализм (часть 1), участвовать в непрерывном обучении (часть 2), проходить периодические проверки медицинских знаний (часть 3) и участвовать в мероприятиях по повышению качества (QI) (часть 4). Процесс сертификации основан на профессионализме, определяемом как готовность представителей профессии заявить («исповедовать») общественности практику, основанную на высочайших стандартах компетентности, честности и приверженности интересам пациента, а не интересам пациента. врач. ¹

Хотя многие врачи улучшили медицинское обслуживание и заработали кредит MOC за эти усилия, сама программа MOC вызвала споры в сообществе врачей. Некоторые резко критиковали предполагаемое отсутствие опубликованной литературы в поддержку MOC, утверждая, что нет документально подтвержденных преимуществ, которые оправдали бы время и расходы, необходимые для поддержания сертификации. ^{2 , 3} Другие ставят под сомнение всю философскую основу требования от врачей продемонстрировать знания и стремление улучшить медицинское обслуживание в рамках процесса сертификации, утверждая, что достаточно действующей лицензии и участия в непрерывном медицинском образовании (НМО). . ^{2 , 4}

Целью этой статьи является обоснование использования MOC, обзор существующей литературы по MOC и объяснение статуса и будущего направления программы MOC Американского совета педиатрии (ABP).

Обоснование MOC

Общественный договор

MOC отражает давнюю традицию профессионализма врачей, добровольно ставящих пациента на первое место. В книге Пола Старра, получившей Пулитцеровскую премию 1984 г., « Социальная трансформация американской медицины » выражается готовность общества предоставлять врачам уважение, автономию, саморегуляцию и финансовые вознаграждения в обмен на компетентность, альтруизм, нравственное поведение и продвижение общественное благо. ^{5 , 6} Хартия врача, опубликованная в 2002 году и в настоящее время одобренная более чем 140 медицинскими организациями, пересматривает общественный договор для 21 века с обязательством врача устанавливать и поддерживать стандарты компетентности и добросовестности, основанные на профессиональных обязанностях. , включая обновление научных знаний и повышение качества медицинской помощи. ¹ ABP является частью этой системы саморегулирования, с миссией предоставления «… уверенности общественности в том, что педиатр общего профиля или педиатрический специализированный специалист успешно прошел аккредитованное обучение и выполняет требования непрерывной оценки, охватывающие 6 основных компетенций». (из заявления о миссии ABP).Сертификационные комиссии нацелены на QI как на основное средство каталитического воздействия на медицинское обслуживание, отчасти из-за срочных призывов Национальной академии медицины о том, что система здравоохранения делает QI и безопасность пациентов приоритетом. ^{7 — 10}

Причины перехода на MOC

Ежегодно в программах подготовки педиатров объявляется около 4700 педиатров, включая педиатров узких специальностей, компетентных для самостоятельной практики. Это решение основано на многолетнем внимательном наблюдении и оценке преподавателями программ обучения, которые контролируются Советом по аккредитации высшего медицинского образования (ACGME).В 1999 году ACGME представил структурированную структуру для этих оценок, основанную на 6 основных компетенциях: профессионализм, медицинские знания, практическое обучение и совершенствование (т.е. QI), системная практика, уход за пациентами и общение. ¹¹ Кодекс ABMS подписал основные компетенции с ACGME, признав, что экспоненциальное расширение медицинских знаний и растущие ожидания общества в отношении улучшения практики и повышения безопасности пациентов не могут быть удовлетворены сертификацией только по окончании обучения.Быстрые изменения в знаниях и практике потребуют применения основных навыков на протяжении всей карьеры врача. ^{7 , 10 , 12} Таким образом, сертификационные комиссии перешли от единого пожизненного сертификата к требованию для MOC. Обоснование объективной внешней оценки как части профессионального саморегулирования возникает из-за того, что самооценка деятельности так плохо коррелирует с объективной внешней оценкой. ¹³

Связан ли MOC с улучшенным медицинским обслуживанием? Краткое изложение литературы MOC

Поиск литературы

Врачи заботятся о качестве ухода за пациентами и поэтому справедливо запросили опубликованные данные о взаимосвязи MOC с процессами и результатами лечения пациентов.Без попытки систематического обзора в PubMed и Кокрановскую библиотеку был произведен запрос на предмет рецензируемых журнальных статей на английском языке, опубликованных в период с 1 января 2000 г. по 22 декабря 2016 г., которые касались взаимосвязи между MOC и уходом за пациентами. Статьи включались, если (1) в них описывался как минимум 1 процесс лечения или исходы для пациента и (2) участвующие врачи получали оценку MOC от совета членов ABMS. В некоторых случаях описание клинических данных и роли MOC было разделено на сопутствующие документы.Мнения были исключены, как и статьи, которые (1) представляли специальности, не похожие на педиатрию, в клиническом контексте, обучении или показателях результатов (например, все хирургические специальности, анестезиология, радиология и патология) и (2) были сосредоточены на привлечении врачей MOC, психометрический анализ или предикторы производительности. При поиске словосочетаний «поддержание сертификации» или «сертификация врача» было найдено 276 ссылок, из которых 263 были исключены из-за отсутствия документированного клинического процесса или результата, не могли быть связаны с MOC, отражали специальности, отличные от педиатрии, с упором на доклинические аспекты MOC или составленные комментарии.Двадцать одна дополнительная цитата, отвечающая критериям включения, была получена из личной библиотеки автора. Полученные 34 цитирования состояли из 33 когортных исследований или исследований QI (таблицы 1 и 2) и 1 систематического обзора. Две трети исследований были опубликованы в течение последних 24 месяцев, что свидетельствует об ускорении темпов публикации о взаимосвязи MOC с клиническими процессами и результатами.

ТАБЛИЦА 1

ретроспективных когортных исследований связи между MOC и клиническими процессами или результатами

ТАБЛИЦА 2

исследований QI, за которые был предоставлен кредит MOC

Дополнительные перспективы литературы MOC

В исследовании MOC были приняты 2 взаимодополняющих точки зрения.Одна из перспектив — рассматривать MOC или экзамен MOC как вмешательство и задавать вопрос: «Какая связь между MOC и результатами для пациента или учащегося?» Вторая точка зрения рассматривает MOC как стимул или маркер участия в профессиональной деятельности, в конечном итоге предназначенную для улучшения здравоохранения, и спрашивает: «Что происходит с процессами и результатами здравоохранения во время мероприятий QI, за которые присуждается кредит MOC?»

В рамках первой перспективы MOC как вмешательства задачи, необходимые для завершения экзамена по части 3 (обучение) и деятельности по обеспечению качества в части 4 (анализ пробелов, обучение, сбор данных, вмешательство по обеспечению качества и анализ данных), рассматриваются как Вмешательство MOC, которое может повлиять на процесс или результат лечения.Исследования, посвященные этому вопросу, в основном исходят из внутренней медицины, семейной медицины и неотложной медицины с использованием когортных исследований, основанных на больших базах данных страховых возмещений, таких как база данных Medicare.

В исследованиях, использующих вторую точку зрения, кредит MOC информирует общественность (например, родителей, плательщиков, учетные данные больниц и т. Д.) О тех врачах, которые соответствуют профессиональным стандартам, и, следовательно, MOC также выступает в качестве стимула для участия. Большинство этих исследований проводилось в педиатрии, потому что ABP приняла сеть QI или совместное обучение в качестве золотого стандарта для своих мероприятий MOC, часть 4.

Ретроспективные когортные исследования MOC как вмешательства

Восемь ретроспективных когортных исследований с участием в общей сложности 57 176 дипломатов рассмотрели 9 отдельных процессов или результатов, 6 из которых показали положительную связь между MOC и соответствующим процессом или результатом (Таблица 1) . Положительные ассоциации включают улучшение клинических процессов, улучшение клинических результатов или экономию затрат среди врачей, участвующих в MOC или получивших хорошие оценки на экзамене MOC. ^{14 — 17 , 20 , 21} Самая большая когорта врачей ( N = 42 000) была оценена Уилсоном и др., ²¹ , которые определили эту сертифицированную советом неотложную помощь. врачи (все они обязаны участвовать в MOC) с меньшей вероятностью пропустили диагноз острого инфаркта миокарда в отделении неотложной помощи (ED), чем несертифицированные врачи, работающие в ED (отношение шансов [OR], 0.6; 99% доверительный интервал [ДИ] 0,5–0,73). В соответствии с этими исследованиями, показывающими положительную связь между MOC и клиническими результатами, систематический обзор, охватывающий как эпоху постоянного сертификата, так и эпоху ограниченного по времени сертификата (MOC) до 2013 года, показал, что сертификация совета была связана с улучшением клинической помощи, но также было отмечено методологическая неоднородность и умеренная величина эффекта. ⁵⁰

Два исследования показали отсутствие или умеренную связь между МОК и благоприятным исходом.Hayes et al. ¹⁹ не обнаружили существенной разницы в показателях набора данных об эффективности здравоохранения для профилактического лечения среди терапевтов, участвующих в MOC, по сравнению с неучастниками MOC, которые работали в рамках QI Администрации ветеранов. Gray et al., ^{, 18,} не обнаружили разницы в частоте госпитализаций в условиях амбулаторной помощи среди терапевтов, участвующих в MOC, и не участвующих терапевтов, но выявили умеренную экономию затрат, достигнутую группой MOC.

Влияние мероприятий по обеспечению качества, за которые предоставляется кредит MOC

В таблице 2 приведены результаты 25 исследований QI, в которых кредит по части 4 MOC был предоставлен дипломатам, участвовавшим в формальном процессе по улучшению медицинского обслуживания. Данные представлены как прерванные исследования временных рядов с исходными данными, за которыми следуют несколько циклов вмешательств QI и повторных измерений результатов. Всего 2090 дипломатов были включены в 16 исследований, в которых указывается количество врачей-участников.Из оставшихся 9 исследований в 2 исследованиях сообщалось о 7319 и 7924 завершении модуля повышения эффективности (PIM), соответственно, но связь 1: 1 между завершением PIM и участвующим врачом не может быть подтверждена. ^{45 , 46} В шести исследованиях указано количество участвующих центров или практик ( N = 157). Один отчет был получен от Национальной сети партнерства по улучшению качества, которая на момент составления отчета состояла из 15 партнерств QI в масштабе штата. ³⁵

Пять из 25 исследований QI включали контрольные группы, а 2 из этих 5 были кластерными рандомизированными исследованиями (таблица 2). ^{22 — 26} В кластерном рандомизированном исследовании LaBresh et al, ²⁶ группа вмешательства, использующая стратегии ABP MOC QI, значительно снизила совокупный показатель сердечно-сосудистого риска у детей по сравнению с контрольной группой. Напротив, кластерное рандомизированное исследование, проведенное Simpkins et al. ²⁵ , не обнаружило различий в первичном измерении исхода вдыхаемых ингаляционных кортикостероидов для взрослых пациентов с астмой, когда группа MOC Американского совета по внутренней медицине сравнивалась с контрольной группой.Вторичные критерии оценки в исследовании Simpkins et al ²⁵ показали смешанные результаты.

Среди 3 исследований с нерандомизированными контрольными группами Fiks et al. ²² обнаружили, что педиатры, участвовавшие в MOC, увеличили уровень вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) до 5,7% по сравнению с педиатрами, не участвовавшими в вакцинации. Vernacchio et al. ²³ определили, что педиатры, участвующие в проекте MOC, значительно расширили использование планов действий при астме и контрольных тестов астмы среди своих пациентов.Снижение обострений астмы было значительно больше в 1 из 3 когорт пациентов, педиатры которых участвовали в проекте MOC, по сравнению с пациентами, находившимися под наблюдением педиатров, не участвующих в исследовании. Авторы предположили, что отсутствие разницы в обострениях астмы в двух оставшихся когортах могло быть связано с распространением знаний или процедур программы MOC QI среди неучаствующих врачей в одной и той же практической группе. ²³ Galliher et al. ²⁴ обнаружили, что семейные врачи, заполнившие модули MOC Американского совета семейной медицины (ABFM), улучшили лечение диабета и результаты больше, чем врачи, которые не выполнили эти модули.Таким образом, большинство контролируемых исследований показали улучшение процессов или результатов в группах вмешательства MOC по сравнению с контрольными группами.

В 20 исследованиях QI без контрольных групп использовались стандартные методики QI для изучения исходов на исходном уровне, а затем после ≥1 вмешательства (таблица 2). ABP играла активную роль в содействии раннему развитию национальных педиатрических кооперативов, и в нескольких публикациях упоминается важность кредита MOC для достижения целей QI (Таблица 2).Например, Национальное сотрудничество по улучшению качества детской кардиологии, в котором участвуют 52 педиатрических кардиологических центра, добилось относительного снижения межэтапной смертности на 44% после восстановления гипопластического синдрома левых отделов сердца и признало важность МОК как стимула для участия в совместной работе. ²⁷ Crandall et al. ³³ сообщили, что совместная программа ImproveCareNow значительно повысила частоту ремиссии воспалительного заболевания кишечника. ImproveCareNow был прототипом совместного обучения для MOC, созданным ABP. ³⁴ Аналогичным образом Miller et al. ²⁹ описали снижение на 56% инфекций, связанных с центральной линией кровотока (CLABSI) среди педиатрических пациентов интенсивной терапии. В итоговом документе об образцовых совместных программах обучения подчеркивается, что участвующие педиатры-реаниматологи получили кредит MOC за снижение показателей CLABSI через Сеть преобразования качества Ассоциации детских больниц. ³⁰ Стармер и др. ³¹ разработали систему передачи обслуживания I-PASS, которая позволила сократить количество медицинских ошибок среди педиатров на 23%.В отдельной методической статье тех же авторов описывается использование MOC в качестве стимула для участия в I-PASS. ³² Дункан и др. ²⁸ показали, что совместная работа QI увеличила использование профилактических услуг «Светлого будущего» во время осмотров детей. Это совместное предприятие функционировало под эгидой инновационных сетей повышения качества Американской академии педиатрии, за что присуждается кредит MOC. ABP присуждает кредит MOC преподавателям за надзор за проектами QI резидентов, а появляющаяся литература определяет ценность кредита MOC как стимула для преподавателей, которые учат резидентов систематическому повышению качества ухода за пациентами. ^{51 , 52} Таким образом, преобладающая часть существующей литературы поддерживает связь MOC с улучшенным уходом и важность кредита MOC в качестве стимула (Таблица 2).

Вызовы литературы MOC

Авторы исследований MOC столкнулись с проблемами, которые часто присутствуют в образовании, QI и исследованиях внедрения. ⁵³ Хотя случайное распределение субъектов в группу вмешательства и контрольную группу считается стандартной чертой высококачественного исследования, характер сертификации совета в Соединенных Штатах затрудняет выполнение этого критерия.Почти все выпускники-резиденты пытаются получить сертификаты совета директоров, и смешанные переменные, такие как возраст или выпускное учреждение, отделяют тех, кто получил и поддерживает сертификацию совета директоров, от тех, кто этого не сделал. ^{54 , 55}

Педиатрия сталкивается с некоторыми особыми проблемами в исследованиях MOC. К ним относятся нехватка проверенных педиатрических показателей качества, небольшие размеры выборки в педиатрии и отсутствие национальной педиатрической базы данных, аналогичной базе данных Medicare для взрослых. ⁵⁶ Даже когда эти ограничения преодолены, величина измеримого эффекта вклада отдельного врача в исход, вероятно, будет скромной среди многих других факторов, влияющих на исходы пациентов, включая доступ к медицинской помощи, соблюдение пациентом режима здоровья и другие аспекты здоровья. члены бригады по уходу и генетические полиморфизмы. Несмотря на эти факторы, врачи несут профессиональную обязанность не только оказывать наилучшее лечение, но и пытаться постоянно улучшать лечение в своей практике, в обществе и в обществе. ⁵⁷ Кроме того, отсутствие проверенных показателей качества не всегда должно препятствовать выработке политики. Например, комитет Национальной медицинской академии по улучшению диагностики в сфере здравоохранения признал неспособность измерить точность диагнозов, но, тем не менее, пришел к выводу, что «… организации по сертификации и аккредитации должны гарантировать, что медицинские работники обладают и поддерживают компетенции, необходимые для эффективного производительность в процессе диагностики ». ⁹

Приемлемость программы MOC

Общая полезность любой программы оценки зависит не только от ее действительности, но и от приемлемости программы, особенно среди оцениваемых. ⁵⁸ Примеры в таблицах 1 и 2 показывают, что многие врачи успешно приняли вызовы профессионализма 21 века и заметно улучшили уход в контексте MOC, однако ряд опросов врачей выявил неудовлетворенность MOC по всем специальностям. ^{2 , 3 , 59 , 60} Конкретные проблемы включали предполагаемое бремя, актуальность, стоимость и сложность программы MOC.В то же время больницы стали больше полагаться на MOC как критерий получения льгот. ⁶¹ Национальный опрос 3621 случайно выбранного взрослого респондента показал, что 82% считают, что сертификация совета является важной или очень важной при выборе педиатра. ⁶² Регулярные оценки качества педиатрической помощи и медицинских знаний были важны для 95% и 88% населения, соответственно. ⁶²

ABP и все комиссии по сертификации пытались преодолеть этот разрыв в приемлемости между врачами и общественностью, разрабатывая оценки, которые имеют отношение к практике, и присваивая оценки деятельности, встроенной в повседневный рабочий процесс врача, которая увеличивает обучение или улучшает уход .Улучшения в программе ABP MOC иллюстрируют этот момент.

Усовершенствования программы MOC в ABP

В ABP принят явный набор значений, который включает постоянное улучшение собственных программ. Через формальные педиатрические фокус-группы и неформальную информационно-разъяснительную работу ABP запросил предложения по улучшению MOC. Следовательно, за последние 2 года в программу ABP MOC были внесены многочисленные улучшения, которые будут добавлены в ближайшие годы на основе продолжающегося диалога с педиатрическим сообществом.

Часть 2: Обучение на протяжении всей жизни

В ответ на запросы дипломатов о расширении количества вариантов, имеющих право на получение кредита части 2 MOC, ABP сотрудничает с Советом по аккредитации непрерывного медицинского образования, чтобы любое мероприятие CME, включающее оценку обучения и обратная связь с учащимся также может предложить кредит MOC, часть 2. Начиная с января 2017 года, участвующие поставщики услуг CME будут автоматически уведомлять ABP после того, как педиатр завершит учебную деятельность и получит кредит CME, чтобы зачет MOC part 2 также мог быть присужден ABP.В Таблице 3 перечислены некоторые виды учебной деятельности и оценок, которые могут быть квалифицированы.

ТАБЛИЦА 3

Некоторые виды деятельности и оценки CME, подходящие для автоматического зачета MOC, часть 2

Часть 3: Улучшения в периодической оценке знаний; Оценка MOC в педиатрии

Оценка MOC в педиатрии (MOCA-Peds) выросла из конференции ABP на тему «Будущее тестирования», на которой были рассмотрены последние события в области оценки и отмечен призыв к регулирующим органам стимулировать обучение как часть оценки. ⁶³ Таким образом, ABP решила развить новаторскую работу Американского совета по анестезиологии и опробовать замену экзамена безопасного центра тестирования, который предлагал 200 вопросов каждые 10 лет.

С пилотным запуском в 2017 году оценка MOC в педиатрии станет более непрерывным инструментом оценки и обучения, в котором на вопросы можно будет отвечать на ноутбуке или мобильном устройстве, когда это удобно для дипломата. Текущие планы предусматривают 20 вопросов в квартал, которые должны не только давать более надежную оценку знаний (по мере сбора большего количества точек данных), но и расширять возможности обучения с немедленной обратной связью, объясняющей обоснование правильного ответа и ссылки для дополнительного изучения .Хотя на вопросы необходимо будет ответить в течение определенного времени и отдельным дипломатом, при ответе на вопросы можно использовать книги или онлайн-ресурсы.

Часть 4: Пути QI

За последние 3 года ABP оптимизировала компонент QI MOC (часть 4), имея в виду 3 цели. Во-первых, дипломатам нужна гибкость, чтобы решить, в каких областях их профессиональной деятельности следует нацелить усилия по улучшению. Таким образом, новые пути MOC, часть 4, подчеркивают возможность «создать свой собственный» проект QI с упрощенными требованиями к документации.ABP может также делегировать полномочия по утверждению MOC, часть 4, учреждениям (включая отделения Американской академии педиатрии), у которых есть портфель MOC QI, чтобы решение о соответствующих проектах QI принималось учреждением, а не ABP. Эти усилия привели к резкому увеличению количества заявок на кредитную деятельность QI, разработанных отдельными лицами, небольшими группами, отдельными учреждениями или сетями QI (рис. 1).

РИСУНОК 1

Количество дипломатов ABP, ежегодно получающих кредит MOC, часть 4 для проектов QI, инициированных отдельным лицом, командой, сетью или учреждением.В 2015 году были введены новые способы «создания собственного проекта QI» и участия в PCHM.

Во-вторых, многие педиатры сосредотачивают свою профессиональную деятельность на определенных областях, таких как образование, исследования, администрирование или защита интересов. Все области важны и могут способствовать улучшению здоровья детей. Таким образом, ABP присуждает кредит MOC, часть 4, за любую профессиональную деятельность, в которой используются методологии QI для улучшения здоровья детей.

В-третьих, ABP хорошо осведомлен о множестве нормативных требований, с которыми сталкиваются все врачи.Следовательно, кредит MOC, часть 4, специально разработан для присуждения кредита за действия, которые педиатр уже выполняет в ответ на другие запросы. Например, преподаватели, которые повышают качество программы обучения, чтобы соответствовать требованиям оценки и улучшения программы ACGME, получат за это мероприятие одновременный зачет MOC, часть 4. Педиатры, чьи практики были признаны Национальным комитетом по обеспечению качества (NCQA) в качестве медицинского дома, ориентированного на пациента, автоматически удовлетворяют требованиям части 4 MOC в течение всего 5-летнего цикла.Медицинский дом, ориентированный на пациента, был связан с улучшенными результатами при меньших затратах для детей с хроническими заболеваниями. ⁶⁴ Педиатры-участники часто имеют право на поощрительные выплаты от плательщиков. NCQA недавно распространил аккредитацию на медицинские учреждения на специализированные практики. Например, если гематологическая клиника в академическом медицинском центре будет аккредитована NCQA, участвующие гематологи могут получить полный 5-летний цикл кредита MOC, часть 4. Эти примеры иллюстрируют деятельность QI, имеющую непосредственное отношение к педиатрической практике, которая соответствует критериям зачета части 4 MOC.

Стоимость

ABP внимательно выслушал опасения по поводу стоимости MOC. Сборы были заморожены в течение последних нескольких лет, и давно существует политика отказа от платы MOC в течение первых 5 лет после окончания резидентуры. Тем не менее, основная жалоба заключалась в взимании единовременной выплаты (1304 доллара США) каждые 5 лет за MOC, что многие считали обузой и превышали пределы профессиональных расходов, предлагаемых некоторыми педиатрическими практиками.Чтобы решить эту проблему, ABP также предложит вариант ежегодной оплаты (275 долларов США), начиная с 2018 года. Для сравнения, годовой сбор ниже, чем взносы специализированного общества, и выгодно отличается от сборов, взимаемых другими сертификационными советами. Экономический анализ MOC также должен уравновешивать расходы с доходом и признавать, что потенциальный доход врачей, сертифицированных советом, превышает таковой у несертифицированных. ⁶⁵

Выводы

Педиатрия имеет выдающуюся историю, когда потребности пациентов ставятся на первое место не только благодаря действиям отдельных педиатров, но и как целая профессия, готовая нести ответственность в соответствии с набором профессиональных стандартов.Быстрые изменения в научных знаниях, технологиях и обществе, а также высокие ожидания общественности побудили нашу профессию вновь продемонстрировать эту приверженность в 21 веке. Хотя не каждое исследование демонстрирует положительный эффект MOC и остаются методологические проблемы, быстро растущий объем литературы демонстрирует, что MOC ассоциируется с улучшением ухода или является стимулом для врачей к сотрудничеству в систематическом улучшении ухода за пациентами и результатов. Обязательство ABP внимательно прислушиваться к педиатрам и постоянно улучшать программу MOC ведет к повышению гибкости и актуальности программы без увеличения затрат для дипломата.ABP будет продолжать развивать отношения с педиатрами, пациентами, родителями и семьями с общей целью — сделать детей более здоровыми в будущем.

Сноски

• Принято 3 февраля 2017 г.
• Адресная корреспонденция Дэвиду Дж. Николсу, доктору медицины, MBA, Американскому совету педиатрии, 111 Silver Cedar Ct, Chapel Hill, NC 27514. Электронная почта: dn { at} abpeds.org

• ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Автор указал, что у него нет финансовых отношений, имеющих отношение к этой статье, которые следует раскрывать.

• ФИНАНСИРОВАНИЕ: Нет внешнего финансирования.

• ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ: Доктор Николс является штатным сотрудником Американского совета педиатрии.

• Авторские права © 2017 Американской академии педиатрии.

Повышение эндогенной способности восстанавливать мозг, поврежденный инсультом: развивающаяся область исследований инсульта

Сокращения

AMPA

α-амино-3-гидрокси-5- Рецептор метил-4-изоксазолепропионовой кислоты

α-SMA

альфа-актин гладких мышц

BDNF

Нейротрофический фактор головного мозга

bFGF или FGF2

основной фактор роста фибробластов

CIMT

двигательная терапия, вызванная ограничениями

000 CNIS

шкала клинических неврологических нарушений

центральная нервная система

DPSC

стволовых клеток пульпы зуба

ECFC

эндотелиальных колониеобразующих клеток

FDA

пищевых продуктов и медикаментов

EPC

эндотелиальных клеток-предшественников

Flk-1

киназы печени плода 1

fMRI

функциональная магнитно-резонансная томография

CSF

гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор

HIF-1α

индуцируемый гипоксией фактор 1 альф a

HSC

гемопоэтических стволовых клеток

HSC / HPC

гемопоэтических стволовых клеток и гематопоэтических клеток-предшественников

HUCB

пуповинной крови человека

iPSC

индуцированных плюрипотентных стволовых клеток

Lasmp

-ассоциированных белков

лимбической системы тип

провоспалительный фенотип микроглии / макрофагов

M2 тип

противовоспалительный фенотип микроглии / макрофагов

MCA

средняя мозговая артерия

MCAO

окклюзия средней мозговой артерии

MDMs MP

моноцитарный производный макрофагов

Matibility Mactoges

матричная металлопротеиназа

МРТ

магнитно-резонансная томография

МСК

мезенхимальные стволовые клетки

M-тип

позвоночник грибовидного типа

NARI

ингибиторы обратного захвата норадреналина

NGFI-A

ген A, индуцированный фактором роста нервов B

NG4 индуцированный ген B

NF-kB

ядерный фактор r каппа B

NMDA

Рецептор N-метил-d-аспартата

NPC

нейральные клетки-предшественники

OEC

обонятельные клетки

OGD

кислородно-глюкозная депривация

PAI-1

плазминоген-активатор ингибитор адсорбции 1

NCheral PS4A молекула

PSD-95

постсинаптическая плотность-95

РКИ

рандомизированных контролируемых исследования

RMS

ростральный миграционный поток

rTMS

повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция

SCF + G-CSF

SCF в комбинации с G-CSF

SDF-1

Стромальные клетки -производный фактор-1

SHR

крысы со спонтанной гипертензией

SSRI

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

TBI

черепно-мозговая травма

tDCS

транскраниальная стимуляция постоянным током

TGF-β

трансформирующий фактор роста бета 1

Tranial

Tranial магнитный фактор роста бета-стимуляция

α

фактор некроза опухоли альфа

tPA

тканевый активатор плазминогена

Ut тип

позвоночник неопределенного типа

VEGF

сосудистый эндотелиальный фактор роста

VEGFR2

рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 2

YFP

желтый флуоресцентный белок

Развитие белого вещества отличается у двуязычных и одноязычных детей: продольное исследование DTI

Abstract

Хотя многие люди растут и говорят на нескольких языках, влияние двуязычия на нейроанатомию мозга до сих пор не изучено.Это исследование было направлено на определение того, различаются ли изменения средней фракционной анизотропии (MFA) языковых путей у двуязычных и одноязычных детей. Синхронно-двуязычные, последовательные-двуязычные и одноязычные, мальчики и девочки в возрасте 10–13 лет участвовали в этом лонгитюдном исследовании в течение двух лет. Мы использовали диффузионно-тензорную трактографию для получения средних значений фракционной анизотропии четырех связанных с языком путей и одного контрольного пучка: 1-левый-нижне-затылочно-лобный пучок / l IFOF, 2 -лево-дугообразный пучок / 1 AF / l SLF, 3-связка , отходящая от передней части мозолистого тела и выступающая на глазничную долю / AC-OL, 4 — волокна, отходящие от передней-средней части мозолистого тела (CC) к моторной корке / AMB-PMC, 5 — правый нижне-затылочно-лобный пучок r IFOF как контрольный путь, не связанный с языком.Эти значения и скорость их изменения сравнивались между 3 группами. Значения FA существенно не изменились за два года для l AF / l SLF и AC-OL. Последовательно-двуязычные имели самую высокую степень изменения значения MFA -1 IFOF, а AMB-PMC не продемонстрировал значимых групповых различий. Сравнение MFA lIFOF дало значительно более высокое значение FA у лиц, говорящих на двух языках одновременно, по сравнению с людьми, говорящими на одном языке. Эти результаты подтверждают существующее различие в развитии специфического пути семантической обработки у детей с разной процедурой семантической обработки.Они также подтверждают гипотезу о том, что возраст овладения вторым языком влияет на созревание и миелинизацию некоторых специфических для языка путей белого вещества.

Образец цитирования: Mohades SG, Van Schuerbeek P, Rosseel Y, Van De Craen P, Luypaert R, Baeken C (2015) Развитие белой материи у двуязычных и одноязычных детей отличается: продольное исследование DTI. PLoS ONE 10 (2): e0117968. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117968

Академический редактор: Питер Хауэлл, Университетский колледж Лондона, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Поступило: 23 июля 2014 г .; Одобрена: 23 декабря 2014 г .; Опубликован: 23 февраля 2015 г.

Авторские права: © 2015 Mohades et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах документ и вспомогательные информационные файлы к нему.

Финансирование: Это исследование было поддержано de Onderzoeksraad (OZR) Исследовательским советом Брюссельского университета в рамках проекта: Проект: полупродольное, междисциплинарное нейробиологическое исследование развития двуязычия.Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Поскольку многоязычные общества расширяются, с увеличением числа семей с двуязычными детьми, интерес научного сообщества к изучению влияния овладения двуязычными языками на мозговую структуру, функциональность и успеваемость у детей возрос.Ситуации овладения вторым языком (явное или неявное обучение, возраст знакомства со вторым языком и многое другое), как было показано многими исследователями, вызывают различия в уровне владения вторым языком [1]. Есть некоторые свидетельства того, что владение более чем одним языком изменяет когнитивные [2] и сетевые процессы внимания [3]. Эта способность может благотворно влиять на сохранение целостности мозга с возрастом [2,4–8]. Можно ожидать, что способность двуязычного человека одновременно активировать два языка, постоянно переключаться между ними и подавлять нецелевой язык [9] положительно повлияет на структуры мозга и сети, лежащие в основе языковых и когнитивных процессов [10,11].

Взаимосвязь структуры и функции мозга исследовалась в ряде исследований двуязычия. В исследовании целостности мозга у пожилых людей было продемонстрировано, что целостность мозга двуязычных людей имеет более медленную скорость снижения по сравнению с моноязычными [6]. В другом исследовании, посвященном церебральной атрофии при болезни Альцгеймера, сравнивая двуязычных пациентов с монолингвальной контрольной группой, компьютерная томография (КТ) показала повышенную атрофию у двуязычных в областях, используемых для различения БА; это показывает, что двуязычие изменяет структуру определенных областей мозга [12].

Тем не менее, изучение двуязычия и его влияния на нейроанатомию мозга остается неясным. Один из оставшихся без ответа вопросов касается различий в развитии микроструктуры мозга у двуязычных и одноязычных. Поскольку развитие и созревание мозга в значительной степени происходит в детстве, прямой подход к исследованию изменений в созревании двуязычия с точки зрения функциональности задействованных путей требует последующих исследований, которые сравнивают микроструктуру мозга в разные моменты времени у детей, демонстрирующих соответствующие функциональные отличия.

Адаптация мозга к изменяющейся среде, известная как пластичность [13,14], изменяется из-за двуязычия как в объемах серого вещества [11], так и в микроструктуре проводящих путей белого вещества [15], а также в площади поперечного сечения субстрата. -области мозолистого тела [16]. Однако ни в одном из этих исследований не изучались изменения в развитии микроструктурных коррелятов двуязычия; и не было исследования структурной визуализации мозга у двуязычных детей. Кроме того, в настоящих исследованиях обычно не учитывается возраст приобретения L2.Насколько нам известно, относительно влияния двуязычия на микроструктурные изменения белого вещества такие количественные продольные исследования не проводились.

Диффузионная тензорная визуализация (DTI) использовалась как неинвазивный инструмент для характеристики микроструктуры белого вещества in vivo [17]. Он предоставляет количественную информацию о целостности и созревании мозга с помощью таких величин, как фракционная анизотропия (FA), кажущийся коэффициент диффузии (ADC) [18–20], и может использоваться для изучения развития путей в белом веществе [21].В последнее время для изучения эффекта нормального старения использовался продольный DTI [22–24].

В своем продольном исследовании DTI у детей Yeatman et al (2012) обнаружили активные биологические процессы в некоторых участках белого вещества, которые значительно различались в зависимости от их навыков чтения. Здесь они сообщили, что у детей с более высокими навыками чтения было более низкое значение MFA на путях lAF и lIFOF, которое со временем увеличивалось; в то время как те, у кого навыки чтения были ниже среднего, показали более высокий начальный MFA с быстрым снижением с течением времени [25].В другом лонгитюдном исследовании детей с дислексией Hoeft et al (2011) предсказали улучшение чтения на основе различий в функции и структуре мозга [26]. Treit и коллеги (2013) также сообщили о корреляции между изменениями средней диффузии и способностью к чтению пациентов с FASD (расстройства фетального алкогольного спектра) [27]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что функциональность конкретных путей может влиять на их созревание.

В текущем исследовании продольной трактографии мы изучили развитие микроструктуры четырех путей, связанных с обработкой языка, у детей начальной школы с помощью магнитно-резонансной диффузной тензорной визуализации (MR-DTI).Мы включили три группы субъектов: одновременное и последовательное двуязычие (SimBils и SeqBils) и одноязычные (Monos). Синхронно двуязычные люди были определены как люди, которые овладели обоими языками параллельно с рождения, в то время как последовательные двуязычные были знакомы со своим вторым языком с трехлетнего возраста (в школе). Выбор языковых путей был мотивирован в нашем предыдущем исследовании [10]. Короче говоря, первый путь — это левый нижний затылочно-лобный пучок (-1 IFOF), который обеспечивает вентральное соединение для языковой обработки и участвует в семантической обработке [28–30].Второй включает левый дугообразный пучок / верхний продольный пучок (-1 AF / -1 SLF), спинной поток [31], соединяющий область Вернике с областью Брока [32]. Третий — пучок, соединяющий переднюю часть мозолистого тела с глазничной долей (AC-OL). И четвертый — это пучок волокон, выходящих из передней части среднего тела (AMB) мозолистого тела, которые связаны с премоторной и дополнительной моторной корой (AMB-PMC). Сообщалось, что эта часть мозолистого тела имеет большую срединно-сагиттальную площадь у двуязычных людей по сравнению с монолингвами [16].Мы добавили правый нижний затылочно-лобный пучок ( r IFOF) в качестве нелингвистического пути, который действует как контрольный пучок.

В нашем предыдущем исследовании влияния двуязычия на микроструктуру языковых путей [10] было замечено, что значение MFA для lIFOF и AC-OL значительно различается между двумя группами двуязычных и одноязычных контролей. SimBils показал самый высокий, а Monos — самый низкий MFA в пакете lIFOF. При этом было продемонстрировано, что связка AC-OL имеет более высокий MFA в Monos по сравнению с SimBils.Во всех случаях MFA пакетов в SeqBils находился среди двух других групп.

Наша основанная на гипотезах цель состояла в том, чтобы дополнить наши более ранние результаты данными по диффузионной анизотропии через интервал около двух лет после первых наблюдений. Мы ожидали, что различия между тремя языковыми группами, наблюдавшимися в начале двухлетнего периода (как указано в [10]), подтвердятся в конце этого интервала. Кроме того, на основании результатов предыдущих лонгитюдных исследований [25–27,33], в которых сообщается о влиянии определенных функций на развитие белого вещества, мы предположили, что функциональные различия между языковыми группами будут влиять на скорость созревания их связанных с языком путей. .В частности, ожидалось, что IFOF -1 , который участвует в семантической обработке, будет отражать различия в скорости созревания: двуязычные люди должны обрабатывать больше семантических данных (на 2 разных языках) и поэтому особенно зависят от эффективных нейронных связей в этом пакете [34–19]. 36].

Методология

Участники

Сорок здоровых детей мужского и женского пола, которые также участвовали в нашем первом исследовании [10], были повторно оценены через средний временной интервал в 2 года (19–27 месяцев, среднее значение: 22.3 месяца; SD: 2,3 месяца). Соотношение женщин и мужчин составляло 1/1 (см. Таблицу 1). Как и раньше, дети были разделены на 3 группы с равной дисперсией (14 одновременно двуязычных, 16 последовательных двуязычных и 10 моноязычных). Все испытуемые использовали французский или голландский в качестве первого языка (L1), а второй язык (L2) двуязычных был ограничен римскими или германскими языками, обеими ветвями индоевропейской языковой семьи.

Получение DTI и МРТ

Данные DTI и 3D MR были получены на сканере Philips Achieva 3T MR с параметрами последовательности, как описано ранее [10]: DTI был основан на однократной эхопланарной последовательности Стейскала-Таннера с 15 неколлинеарными градиентами диффузии [10]. b = 700; TR / TE = 6484 мс / 60 мс; FOV = 224x224x120 мм ³ охват 60 наклонных осевых без зазора и 1.75×1,75 x 2 мм ^{3 разрешение} , общая длительность сканирования = 454 с; количество средних значений за сканирование = 4]. Это было дополнено трехмерным анатомическим сканированием, состоящим из последовательности турбо-эхо-сигнала, взвешенной по T1 [TR / TE = 12 мс / 3,75 мс; FOV = 200x200x200 мм ^3; 100 осевых срезов; 1x1x2 мм ^{3 разрешение} ; общая продолжительность сканирования = 383 с].

DTI анализ

Как и в нашей предыдущей статье [10], для коррекции вихретокового искажения выполнялась регистрация внутри среза.Программа DTIStudio использовалась для анализа зарегистрированных изображений и создания соответствующих карт фракционной анизотропии [37]. Подробное описание использования файлов PAR / REC и получения карт FA было приведено в [10].

Алгоритм FACT (Fiber Assignment by Continuous Tracking) [38] был применен для реконструкции трехмерных участков, отвечающих за языковую обработку. Каждый тракт начинался из центра вокселя со значением FA, превышающим 0,2, продолжался по собственным векторам соседних вокселей и заканчивался, когда FA становился меньше 0.2 или когда тракт отклонился более чем на 40 градусов. Чтобы выбрать желаемые пучки волокон, мы использовали подход на основе области интереса (ROI) (рис. 1). Четыре выбранных пакета: l AF / l SLF, l IFOF и AC-OL, которые отслеживались методом двух ROI, и AMB-PMC, который был обнаружен с помощью единый ROI.

Рис. 1. Расположение ROIS для отслеживания конкретных волокон; plane1: срединно-сагиттальный срез; plane2: коронарный срез, расположенный на полпути между коленом CC и передним краем островка; plane3: коронарный срез позади звездочки CC; plane4: коронарный срез на уровне роландической крышки; plane5: аксиальный разрез латеральнее желудочкового треугольника; plane6: коронарный срез между передним краем CC и передним концом полушария головного мозга. Голубые области интереса (A: plane4 и B: plane5) предназначены для трассировки l AF / l SLF [81], зеленые области интереса ( F: plane6 и G: plane1) для трассировки AC-OL [82], желтая область интереса (C: plane1) для трассировки AMB-PMC [83] и красные области интереса (D: plane3 и E: plane2) для трассировки l IFOF [44] [Взято из нашего предыдущего исследования [10]].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117968.g001

Эти ROI были сохранены для каждого субъекта в первом исследовании (во время T1), и для того, чтобы иметь точно идентичное отслеживание в последующем: выше (во время T2), там использовались те же ROI. С этой целью трехмерные анатомические снимки для обеих временных точек были нормализованы и зарегистрированы в индивидуальном педиатрическом шаблоне, который был составлен на основе распределения по возрасту и полу в нашей выборке исследования (в обеих временных точках).Чтобы свести к минимуму риск ошибок из-за использования доступных шаблонов, основанных на взрослой популяции, набор инструментов Template-O-Matic использовался для создания настраиваемого шаблона с использованием возраста субъектов в оба момента времени, а также гендерного распределения [39 ].

Полученные параметры нормализации использовались для регистрации диффузных изображений и соответствующих карт FA обеих волн сканирования на шаблоне. Таким образом, риск неправильной локализации ROI из-за роста мозга был сведен к минимуму.Затем области интереса из Т1 были загружены на изображения Т2, избегая любой ручной перерисовки РИ.

Количественный и статистический анализ

Данные отслеживания волокон анализировали с помощью SPSS версии 20.0 (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс, США). Для каждого набора и для каждого предмета мы вычислили среднее значение FA (MFA) и его стандартное отклонение. Тест Шапиро-Уилка использовался для оценки нормальности распределения полученных данных в каждой языковой группе. Большинство этих распределений не были нормальными.

Для проверки гендерных различий мы использовали двухвыборочный t-критерий для сравнения значений MFA во время 1, значений MFA во время 2 и изменения между двумя значениями MFA (ΔMFA).

Чтобы проверить наш основной вопрос исследования, был применен ANOVA с повторными измерениями для оценки основного эффекта языковой группы («Группа»), основного эффекта временного интервала («Время»), а также эффекта взаимодействия («Время x Группа ‘). Для каждого из четырех пакетов был проведен отдельный анализ. Наконец, чтобы исследовать взаимосвязь между временным интервалом между двумя наблюдениями (ΔT = T2-T1) и соответствующей степенью изменения значений MFA (ΔMFA), мы вычислили значения корреляции Пирсона с начальной загрузкой.

Чтобы справиться с ненормальностью, мы использовали бутстреппинг (Efron & Tibshirani, 1994) как для оценки значимости статистики теста, так и для сообщения доверительных интервалов для средних различий в последующих апостериорных тестах. Все апостериорные тесты были скорректированы Бонферрони для контроля ошибок типа l, и во всех тестах предполагалось, что значения P меньше 0,05 указывают на значимость.

Результаты

Четыре участника (3 SeqBils и 1 SimBil) были исключены из дальнейшего анализа из-за того, что ROI на картах FA для обеих временных точек не могли быть идеально согласованы, и поэтому связки не могли быть правильно отслежены.

Пол

Двухвыборочный t-критерий не выявил каких-либо существенных различий между мужчинами и женщинами. Только значения MFA для lIFOF во второй момент времени имели незначительную разницу (F> M), t (36) = 2,02, P = 0,051.

л IFOF

Здесь был выявлен значимый главный эффект времени, F (1, 35) = 49,94, P <0,01 с большой величиной эффекта η ² = 0,588. Мы также обнаружили значительный основной эффект группы, F (2, 35) = 6.51, P <0,01 и η ² = 0,277.

Однофакторный дисперсионный анализ ANOVA выявил значительную групповую разницу для этого набора во второй волне сканирования F (2, 35) = 3,455, P = 0,043. Скорректированные Бонферрони сравнения Post-Hoc для lIFOF-2nd показали значительную разницу между Monos

Эффект взаимодействия «Время x группа» также был значимым, F (2, 35) = 3,432, P = 0,044 с величиной эффекта η ² = 0,164. Скорректированные Бонферрони апостериорные сравнения выявили значительную групповую разницу между одновременными> последовательными двуязычными языками (P = 0.028). Сравнение SimBils> Monos также привело к значительной разнице (P = 0,006). Но при сравнении Monos и SeqBils значительной разницы не наблюдалось (P = 0,919).

Корреляционный анализ показал, что значение ΔMFA пути lIFOF положительно коррелировало с ΔT (коэффициент корреляции = 0,722, P = 0,03).

Тест

ANOVA также показал значительную групповую разницу для значения ΔMFA пучка lIFOF F (2, 35) = 3,432, p = 0,044. В таблице 2 приведены результаты апостериорных скорректированных тестов Бонферрони.(Рис. 2B показывает значение Delta IFOF для связки lIFOF в 3 группах). Они показывают, что значение MFA пакета lIFOF больше всего изменилось в SeqBils по сравнению с двумя другими группами.

Рис. 2. Распределение значений MFA и ΔMFA для 3 групп A) Распределение значений MFA связок AC-OL и l IFOF для 3 групп и 2 временных точек B) ΔMFA связки l IFOF для 3-х групп.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117968.g002

lAF / lSLF

Был значительный главный эффект времени для этого набора, F (1, 35) = 28,67, P <0,01. Однако не было значительного эффекта для группы, F (2, 35) = 0,02, P = 0,98, и никакого эффекта взаимодействия («Группа x время»), F (2, 35) = 1,19, P = 0,32. Значения ΔMFA пучка lAF / lSLF не коррелировали достоверно с ΔT, коэффициент корреляции = 0,103, P = 0,54.

AC-OL

Для AC-OL не было обнаружено значительных различий между двумя временными точками, F (1, 35) = 2.58, Р = 0,12. Также не было основного эффекта группы, F (2, 35) = 0,35, P = 0,71 и никакого эффекта взаимодействия, F (2, 35) = 1,19, P = 0,32. Значения ΔMFA этого пакета не коррелировали достоверно с ΔT, коэффициент корреляции = 0,06, P = 0,72.

PMC

Для этого пакета был выявлен значимый главный эффект времени, F (1, 35) = 57,3, P <0,01. Однако мы не обнаружили каких-либо значимых групповых различий, F (2, 35) = 0.98, P = 0,39, и нет эффекта взаимодействия, F (2, 35) = 0,008, P = 0,99. Корреляционный анализ показал, что значение ΔMFA пути PMC не было достоверно коррелировано с ΔT, коэффициент корреляции = 0,01, P = 0,54.

r IFOF

Значение MFA этого контрольного пути не показало какой-либо значимой разницы между тремя группами в однофакторном дисперсионном анализе для любой из двух волн сканирования. Сравнение для r IFOF-1-го прогона дало F (2,35) = 0.863, P = 0,4307 и второй прогон F (2,35) = 1,532, P = 0,2302.

В дисперсионном анализе с повторными измерениями был выявлен значительный эффект времени, F (1, 35) = 27,1, P = 0,02, тогда как языковой группы F (2, 35) = 0,35, P = 0,67 и нет эффекта взаимодействия, F (2, 35) = 0,03, P = 0,9705 найдено для этого пучка

Обсуждение

Основываясь на нашей гипотезе о том, что владение более чем одним языком влияет на созревание мозга, мы провели двухлетнее продольное исследование DTI, в котором изучалась средняя фракционная анизотропия, MFA, четырех различных языковых путей при одновременном и последовательном двуязычном и одноязычные дети.Первая волна сканирования была проведена в возрасте около 9 лет (T1), а вторая волна — через промежуток времени около двух лет (T2).

Мы ограничили наши исследования волокон AF / SLF и IFOF левым полушарием, основываясь на левой латерализации языка у более чем 95% правшей [40,41], а также на том факте, что роль lIFOF и LAF в языковой обработке хорошо известна [30,42–45].

Результаты 1-го перекрестного исследования

Данные, полученные в T1, уже послужили основанием для более раннего перекрестного отчета, посвященного связанным с двуязычием различиям в белом веществе детей в возрасте 8–10 лет [10].

Используя параметрические тесты, он показал, что lIFOF и AC-OL характеризовались значениями MFA, которые значительно различались между моноязычными и двумя группами двуязычных.

Результаты контрольного исследования

За исключением AC-OL, все пакеты показали хотя бы незначительные изменения MFA за период двух лет.

Для AC-OL групповые сравнения подтвердили разницу в MFA между языковыми группами, встреченными в T1 в нашем предыдущем исследовании.Однако это различие уже не могло быть установлено во время T2. Отсутствие значимых групповых различий в MFA l AF / l SLF и PMC в T1 было подтверждено в T2. MFA lIFOF показал значительные различия между языковыми группами как в T1, так и в T2. Также ΔMFA для этого набора значительно различалась между группами. Апостериорные тесты показали, что эти различия могут быть ограничены сравнениями SeqBil против SimBil в случае ΔMFA и SimBil против Mono в случае MFA2.

лифт

Среди очень многих областей височной, теменной и лобной частей мозга, участвующих в семантической обработке [29,46,47], левый нижний лобно-затылочный пучок (IFOF) обнаруживает значительную корреляцию в основном со всеми семантическими процедурами [29, 46, 47]. 48]. LFOF является частью важной подкорковой структуры, лежащей в основе «сети семантической обработки» [29,49].

Это продольное исследование DTI показывает, что двуязычные дети, у которых разные процедуры семантической обработки по сравнению с моноязычными, имеют разную скорость развития связки IFOF, которая представляет собой определенный путь семантической обработки.Как и на этапе T1, мы показали существенные связанные с двуязычием различия в значениях MFA для этого набора [10]. Набор -1 IFOF представлял основной интерес для настоящего исследования, поскольку мы ожидали, что на него больше всего повлияет двуязычие. IFOF соединяет префронтальные области мозга с затылочными долями и имеет большое значение для обработки речи. Дорсолатеральная префронтальная кора является частью сети языкового контроля, которая специально активируется в двуязычных языковых задачах [50]; а височная и затылочная доли обрабатывают визуальные и звуковые языковые стимулы.Исследования подкорковой стимуляции продемонстрировали участие IFOF в семантической обработке [29], в то время как эксперимент по сопоставлению слов и изображений подтвердил его роль в оценке визуально-вербального несоответствия [51]. Его установленная роль в распознавании слов и чтении [52] и наши текущие результаты еще раз подтверждают важность этого пути для языковой обработки.

Недавно сообщалось о четкой корреляции между целостностью нижнего продольного пучка (ILF) и распознаванием объектов у детей [53].Этот путь, как известно, переносит визуальную информацию из затылочных областей мозга в височные доли [54] и связывает представление объектов с их лексическими метками [55,56]. Поскольку существует сильная корреляция между ILF и IFOF [57], это указывает на то, что IFOF также может играть роль в процессе распознавания объектов [58]. Особое внимание исследователи раннего языка уделяют детям до 2 лет, играющим с предметами [59–62]. Они связывают подмену предметов в этой пьесе (напр.грамм. используя палку как меч) [59], на раннее развитие речи [60,61,63].

Значительная групповая разница в значениях ΔMFA для набора l IFOF предполагает разные скорости созревания этого набора для трех групп.

В этом лонгитюдном исследовании мы обнаружили значительные изменения в значении MFA IFOF в течение 2-летнего периода; отражающие изменения в характеристиках волокна в этот период. Результаты второй волны сканирования согласуются с предыдущим поперечным исследованием [10], которое показало значительно более высокие значения MFA связки lIFOF у двуязычных по сравнению с моноязычными.Кроме того, Лебель и его коллеги сообщили, что многие волокна, такие как SLF и IFOF, достигают своих максимальных анизотропных изменений между 13 и 20 годами [64]. В соответствии с их выводами, в нашем исследовании пакет lIFOF также показал значительное увеличение значения MFA. Более того, наши результаты показывают, что эти изменения связаны с языковыми навыками и возрастом SLA у детей. Другими словами, созревание этого волокна, по-видимому, связано с семантическими различиями в языковых навыках двуязычных детей, а также с продолжительностью двуязычия.Тем не менее, для более точной интерпретации потребуется прямая оценка семантических навыков и корреляция с изменениями MFA.

lAF / lSLF

В нашем предыдущем исследовании [10] мы обнаружили, что связка l AF / l SLF не может быть реконструирована во всех случаях. Этот факт был объяснен неполной миелинизацией у вовлеченных субъектов, результатом относительно медленной скорости созревания этого конкретного тракта (сообщалось, что процесс миелинизации этого пучка продолжался до 3 ^-го -го десятилетия жизни [65, 66]. ].Хотя этот набор не показал значительной разницы между 3 группами ни в одной из двух волн наблюдений, тот факт, что значения MFA двух групп двуязычных значительно изменились за два года, в то время как у моноязычных оно не изменилось, поддерживает идею. что созревание этого набора происходит быстрее у двуязычных по сравнению с моноязычными.

AC-OL

Наше наблюдение, что связка AC-OL существенно не различалась между тремя группами в T2, несмотря на более высокий MFA у моноязычных по сравнению с двуязычными в T1, может указывать на то, что двуязычные люди догнали моноязычных в отношении развития этих волокна, проходящие от передней части мозолистого тела к глазничной доле, однако более конкретная и точная интерпретация отсутствия ранее замеченных различий возможна только при воспроизведении этого исследования с большим количеством участников, с более длинными временными интервалами между двумя временными точками сканирования.При относительно коротком (~ 2 года) интервале между T1 и T2 определенные тракты могут подвергаться поздней или длительной миелинизации у маленьких детей.

Роль этого пучка в обработке речи все еще неоднозначна, однако сообщается о взаимосвязи между степенью латерализации мозга и размером переднего мозолистого тела [67]. Установленная корреляция между латерализацией языка и размером мозолистого тела [68,69], а также разница в степени языковой латерализации между двуязычными и моноязычными [70] усиливает вклад связки AC-OL в двуязычие.Доказанная роль орбитофронтальной коры (OFC) в понимании психического состояния других [71], получении входных данных от звуковых стимулов [72] и выполнении задач на завершение предложений [73] делает эту часть мозга особенно важной для лингвистических исследований. Более того, в состоянии преднамеренного выбора слова, которое подходит к предложению и подчиняется семантическим или синтаксическим правилам, явно наблюдается активация OFC [73]. Одновременный мониторинг двух языков и необходимость выбора подходящего слова между двумя языками делает этот процесс выбора более важным для двуязычных и вызывает разницу в скорости созревания волокон, проходящих через эту область их мозга, по сравнению с моноязычными.

AMB-PMC

В случае связки PMC тесты не привели к значительному различию между значениями MFA 3 групп в момент времени T1 и T2. Это показывает, что, бросая вызов нашим предположениям, нам, возможно, придется отвергнуть гипотезу о том, что большее поперечное сечение передней средней части тела CC [16] происходит из-за различных характеристик диффузии волокон. Однако возможное отсутствие статистической мощности может увеличить риск ошибок 2-го типа при интерпретации результатов этого набора [74].

Luders et al (2010) исследовали структурные изменения мозолистого тела у большой группы детей и подростков в возрасте 5–18 лет. Они обнаружили значительную корреляцию между толщиной мозолистого тела и возрастом, предполагая, что переменный размер мозолистого тела может быть связан с постоянным изменением волокон, соединяющих гомологичные корковые слои в этом диапазоне возраста [75]. Другие исследовательские группы, также рассматривавшие широкий диапазон возрастов и большую популяцию, сообщили о непрерывном созревании СС на протяжении всей жизни [76,77].

r IFOF

Правильный IFOF в этом исследовании был выбран в качестве неязыкового пути, чтобы служить в качестве контрольного пути. Не имея данных о роли r IFOF в языковых схемах, можно было бы рассматривать созревание этого набора независимо от лингвистических различий между тремя группами. Значительное изменение значения MFA этого пути за два года и отсутствие наблюдаемых групповых различий указывает на то, что процесс созревания этого набора в течение двухлетнего временного интервала не зависит ни от двуязычия, ни от возраста SLA.

Возраст овладения вторым языком и его влияние на созревание волокон

Наблюдение за тем, что последовательные билингвы показали самую высокую степень изменения MFA среди трех групп, согласуется с нашей гипотезой о том, что возраст SLA влияет на микроструктурное развитие в головном мозге детей. Последовательные двуязычные изучают свой второй язык в возрасте трех или четырех лет с нуля и проходят четыре этапа, чтобы достичь полного владения L2, а именно: использование домашнего языка, этап наблюдения и слушания (невербальный этап), телеграфная и шаблонная речь, и, наконец, продуктивное использование языка [78,79].Выполнение этих четырех этапов может длиться от шести месяцев до двух лет с учетом индивидуальных навыков и качества обучения L2 [80]. Таким образом, в возрасте 8–10 лет, когда мы провели нашу первую волну сканирования, прошло около 3–6 лет, когда SeqBils полностью владели своим L2 и считались сбалансированными двуязычными, тогда как SimBils в этом возрасте были сбалансированными двуязычными для 8–10 лет. Во время нашей второй волны сканирования двуязычные люди имели еще 2 года полного владения своим L2, и это составляло 5–8 лет для SeqBils и 10–13 лет для SimBils.По сравнению с первой волной, пропорциональная разница в продолжительности владения языком была выше у SeqBils, чем у Simbils, что указывает на более сильные изменения за два года в этих частях мозга в SeqBils по сравнению с SimBils. Короче говоря, масштабы изменения MFA языковых волокон и, что наиболее очевидно, IFOF -1 напрямую связаны с годами двуязычия. Последовательные билингвы представили самую высокую степень изменения значения MFA их языковых путей. В SeqBils, по сравнению с SimBils, пропорциональная продолжительность двуязычия была выше, что отражает более высокое значение ΔMFA для этой группы.

Выводы, перспективы на будущее и ограничения

Результаты этого исследования позволяют сделать важный вывод о том, что не только владение более чем одним языком, но и возраст приобретения L2 влияет на различия в созревании и изменения в проводящих путях белого вещества, участвующих в языковой обработке. Несмотря на относительно короткий интервал времени между двумя волнами наблюдений, эти наблюдения подтверждают нашу исследовательскую гипотезу, указывающую на то, что языковая нагрузка оказывает значительное влияние на процесс их миелинизации и старения.Языковые группы, у которых есть разные способы использования определенных путей, как правило, демонстрируют различия как в их MFA в данном возрасте, так и в скорости, с которой эти MFA меняются с возрастом.

Самым важным ограничением этого исследования был временной интервал в 2 года между двумя волнами сканирования, который был выбран таким образом, чтобы в то же время он позволял обнаруживать изменения в мозге и идеально подходил для наших 4 -летний исследовательский проект.

Более сбалансированный групповой дизайн в более крупных популяциях и более плотный и продолжительный охват улучшил бы наше понимание вызванных двуязычием различий в развитии микроструктуры белого вещества на протяжении всей жизни.

Еще одним интересным моментом в таких лонгитюдных исследованиях является изучение гендерных различий и возможного взаимодействия таких различий с изменением характеристик созревания мозга. Имея более крупные выборки и более мощные статистические сравнения, это может дать более четкое представление о влиянии половых различий на созревание мозга.

Еще одним ограничением настоящего исследования было то, что, поскольку участники были выбраны как сбалансированные, хорошо знающие двуязычие в первой волне экспериментов, языковые тесты не были повторно оценены во втором прогоне.Возможно, последовательные двуязычные люди стали более сбалансированными в своем знании или использовании обоих языков даже по сравнению с одновременным двуязычием, и эти изменения могли быть коррелированы с микроструктурными изменениями WM. Однако, поскольку мы не включили соответствующие поведенческие измерения во второй прогон, это предположение следует интерпретировать с осторожностью.

Два методологических ограничения в отношении реконструкции волокон в человеческом мозге — это относительная зависимость от исходного положения областей интереса, а также рассмотрение волокон целования, пересечения и размахивания веером.Редактирование тракта, основанное на предварительных анатомических знаниях конкретных путей, делает результаты реконструкции менее зависимыми от расположения областей интереса. Вместе с предшествующими знаниями прекращение процедуры отслеживания путем обнаружения несигарной анизотропии (мы использовали FA> 0,2) может в разумной степени решить проблему пересечения и разветвления волокон [38]

Следует отметить, что пути, изучаемые в настоящее время здесь, конечно, не единственные важные в вопросах языковой обработки и двуязычия.Дальнейшие исследования могут помочь изучить дополнительные пути для улучшения нашего понимания вызванных двуязычием изменений при созревании микроструктуры белого вещества.

Чтобы лучше понять различия в развитии между группами в более конкретных языковых областях, используются методы анализа всего мозга, например Может применяться морфометрия на основе вокселей (VBM) или TBSS.

Благодарности

Это исследование было поддержано Многопрофильным исследовательским партнерством Гентского университета «Интегративная нейробиология контроля поведения».

Рис. 1 адаптирован из нашей предыдущей публикации в «Brain research» [10], опубликованной «Elsevier» по запросу с разрешения.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: SGM PVS YR. Проведены эксперименты: СГМ. Проанализированы данные: SGM YR. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: SGM YR. Написал бумагу: SGM CB. Участвовал в редактировании рукописи: ПВДХ РЛ.

Ссылки

1. 1. Батлер Ю.Г., Хакута К. (2008) Двуязычие и освоение второго языка.Справочник по двуязычию: Блэквелл Паблишинг Лтд., Стр. 114.
2. 2. Emmorey K, Luk G, Pyers JE, Bialystok E (2008) Источник усиленного когнитивного контроля у билингвов: данные бимодальных билингвов. Psychol Sci 19: 1201–1206. pmid: 1

   23

3. 3. Коста А., Эрнандес М., Себастьян-Галлес Н. (2008) Двуязычие помогает разрешению конфликтов: доказательства из задачи ANT. Познание 106: 59–86. pmid: 17275801
4. 4. Белосток Э., Крайк Ф.И., Лук Г. (2012) Двуязычие: последствия для разума и мозга.Тенденции Cogn Sci 16: 240–250. pmid: 22464592
5. 5. Bialystok E, Craik FIM, Grady C, Chau W., Ishii R, et al. (2005) Влияние двуязычия на когнитивный контроль в задаче Саймона: данные MEG. NeuroImage 24: 40. pmid: 15588595
6. 6. Luk G, Bialystok E, Craik FI, Grady CL (2011) Двуязычие на протяжении всей жизни поддерживает целостность белого вещества у пожилых людей. J Neurosci 31: 16808–16813. pmid: 220
7. 7. Такеучи Х., Сэкигучи А., Таки Й., Йокояма С., Йомогида Й. и др.(2010) Тренировка рабочей памяти влияет на структурную связность. J Neurosci 30: 3297–3303. pmid: 20203189
8. 8. Flöel A, de Vries MH, Scholz J, Breitenstein C, Johansen-Berg H (2009) Целостность белого вещества в непосредственной близости от области Брока предсказывает успех изучения грамматики. NeuroImage 47: 1974. pmid: 19477281
9. 9. Kroll JF, Bobb SC, Misra M, Guo T (2008) Выбор языка в двуязычной речи: данные о тормозных процессах. Acta Psychologica 128: 416.pmid: 18358449
10. 10. Мохадес С.Г., Струйс Э., Ван Шуэрбек П., Мондт К., Ван Де Крен П. и др. (2012) DTI выявляет структурные различия в области белого вещества у двуязычных и одноязычных детей. Исследование мозга 1435: 72. pmid: 22197702
11. 11. Мечелли А., Кринион Дж. Т., Ноппени Ю., О’Догерти Дж., Эшбернер Дж. И др. (2004) Нейролингвистика: структурная пластичность двуязычного мозга. Природа 431: 757. pmid: 15483594
12. 12. Schweizer T, Ware J, Fischer C, Craik F, Bialystok E (2012) Двуязычие как фактор когнитивного резерва: доказательства атрофии мозга при болезни Альцгеймера.Кора головного мозга; журнал, посвященный изучению нервной системы и поведения 48: 991–996. pmid: 21596373
13. 13. Паскуаль-Леоне А., Фрейтас С., Оберман Л., Хорват Дж. К., Халко М. и др. (2011) Характеристика пластичности коры головного мозга и сетевой динамики в зависимости от возраста в состоянии здоровья и болезни с помощью ТМС-ЭЭГ и ТМС-фМРТ. Мозг Топогр 24: 302–315. pmid: 21842407
14. 14. Паскаль-Леоне А, Амеди А, Фрегни Ф, Мерабет Л.Б. (2005) Пластичная кора головного мозга человека. Анну Рев Neurosci 28: 377–401.pmid: 16022601
15. 15. Cummine J, Boliek CA (2013) Понимание стабильности целостности белого вещества для двуязычных в отношении языкового статуса и эффективности чтения. Функция структуры мозга 218: 595–601. pmid: 23097036
16. 16. Coggins PE 3rd, Kennedy TJ, Armstrong TA (2004) Двуязычная изменчивость мозолистого тела. Brain Lang 89: 69–75. pmid: 15010238
17. 17. Basser PJ, Mattiello J, LeBihan D (1994) МР-диффузионная тензорная спектроскопия и визуализация. Biophys J 66: 259–267.pmid: 8130344
18. 18. Madden DJ, Spaniol J, Costello MC, Bucur B, White LE и др. (2009) Целостность белого вещества головного мозга опосредует возрастные различия в когнитивных способностях взрослых. J Cogn Neurosci 21: 289–302. pmid: 18564054
19. 19. Бава С., Тайер Р., Якобус Дж., Уорд М., Джерниган Т.Л. и др. (2010) Продольная характеристика созревания белого вещества в подростковом возрасте. Исследование мозга 1327: 38. pmid: 20206151
20. 20. Барнеа-Горали Н., Менон В., Экерт М., Тамм Л., Баммер Р. и др.(2005) Развитие белого вещества в детстве и подростковом возрасте: исследование поперечной диффузной тензорной визуализации. Кора головного мозга 15: 1848–1854. pmid: 15758200
21. 21. Лю Й., Эби А., Балерио Д., Дэвид П., Абсил Дж. И др. (2012) Аномалии белого вещества связаны с микроструктурными изменениями у недоношенных новорожденных в возрасте, эквивалентном доношенному: исследование диффузной тензорной визуализации и вероятностной трактографии. Американский журнал нейрорадиологии 33: 839–845. pmid: 22241389
22. 22.Bennett IJ, Madden DJ, Vaidya CJ, Howard DV, Howard JH (2010) Возрастные различия в нескольких показателях целостности белого вещества: исследование здорового старения с помощью визуализации с помощью тензора диффузии. Hum Brain Mapp 31: 378–390. pmid: 19662658
23. 23. Meuter RFI, Simmond M (2007) Стареющая двуязычная и исполнительная функция: за пределами эффекта Саймона. 6-й Международный симпозиум по двуязычию. Гамбургский университет, Германия: четыре отпечатка: 10401.
24. 24. Кеннеди К.М., Раз Н. (2009) Старение белого вещества и познания: дифференциальные эффекты региональных вариаций диффузионных свойств на память, исполнительные функции и скорость.Neuropsychologia 47: 916–927. pmid: 19166865
25. 25. Йитман Дж. Д., Догерти Р. Ф., Бен-Шахар М., Ванделл Б. А. (2012) Развитие белого вещества и навыков чтения. Труды Национальной академии наук 109: E3045 – E3053. pmid: 23045658
26. 26. Hoeft F, McCandliss BD, Black JM, Gantman A, Zakerani N и др. (2011) Нейронные системы, прогнозирующие отдаленный исход дислексии. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 361–366. pmid: 21173250
27. 27. Treit S, Lebel C, Baugh L, Rasmussen C, Andrew G и др.(2013) Продольная МРТ выявляет измененную траекторию развития мозга в детском и подростковом возрасте при нарушениях алкогольного спектра плода. J Neurosci 33: 10098–10109. pmid: 23761905
28. 28. Leclercq D, Duffau H, Delmaire C, Capelle L, Gatignol P и др. (2010) Сравнение трактографии диффузно-тензорной визуализации речевых путей и интраоперационных подкорковых стимуляций. J Neurosurg 112: 503–511. pmid: 19747052
29. 29. Duffau H, Gatignol P, Mandonnet E, Peruzzi P, Tzourio-Mazoyer N, et al.(2005) Новое понимание анатомо-функциональной связности семантической системы: исследование с использованием кортико-подкорковой электростимуляции. Brain 128: 797–810. pmid: 15705610
30. 30. Mandonnet E, Nouet Al, Gatignol P, Capelle L, Duffau H (2007) Играет ли левый нижний продольный пучок какую-либо роль в языке? Исследование стимуляции мозга. Мозг 130: 623–629. pmid: 17264096
31. 31. Acton QA (2012 г.) Достижения в исследованиях и применении головного мозга: издание 2012 г.: ScholarlyEditions.https://doi.org/10.1007/s12070-012-0514-9 pmid: 25621271
32. 32. Брауэр Дж, Анвандер А., Фридеричи А.Д. (2011) Нейроанатомические предпосылки для языковых функций в созревающем мозге. Кора головного мозга 21: 459–466. pmid: 20566580
33. 33. Дарки Ф., Клингберг Т. (2014) Роль лобно-теменных и лобно-полосатых сетей в развитии рабочей памяти: продольное исследование. Cereb Cortex.
34. 34. Turken AU, Whitfield-Gabrieli S, Bammer R, Baldo JV, Dronkers NF, et al.(2008) Скорость когнитивной обработки и структура путей белого вещества: конвергентные доказательства нормальных вариаций и исследований поражений. NeuroImage 42: 1032. pmid: 18602840
35. 35. Пенке Л., Муньос Маньега С., Мюррей С., Гоу А.Дж., Эрнандес М.С. и др. (2010) Общий фактор целостности белого вещества мозга определяет скорость обработки информации у здоровых пожилых людей. J Neurosci 30: 7569–7574. pmid: 20519531
36. 36. Сегура Б., Хурадо М., Фрейксенет Н., Баргалло Н., Юнке С. и др.(2010) Фракционная анизотропия белого вещества связана со скоростью обработки у пациентов с метаболическим синдромом: исследование случай-контроль. BMC Neurology 10: 64. pmid: 20663196
37. 37. Jiang H, van Zijl PCM, Kim J, Pearlson GD, Mori S (2006) DtiStudio: программа ресурсов для вычисления тензора диффузии и отслеживания пучков волокон. Компьютерные методы и программы в биомедицине 81: 106. pmid: 16413083
38. 38. Mori S, van Zijl PCM (2002) Отслеживание волокна: принципы и стратегии — технический обзор.ЯМР в биомедицине 15: 468. pmid: 12489096
39. 39. Wilke M, Holland SK, Altaye M, Gaser C (2008) Template-O-Matic: набор инструментов для создания индивидуальных педиатрических шаблонов. Нейроизображение 41: 903–913. pmid: 18424084
40. 40. Бетманн А., Темпельманн С., Де Блезер Р., Шайх Х., Брехманн А. (2007) Определение языковой латеральности с помощью фМРТ и дихотического слушания. Brain Res 1133: 145–157. pmid: 17182011
41. 41. Vikingstad EM, George KP, Johnson AF, Cao Y (2000) Латерализация коркового языка у нормальных правшей с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии.Журнал неврологических наук 175: 17. pmid: 10785252
42. 42. Balsamo LM, Xu B, Grandin CB, Petrella JR, Braniecki SH, et al. (2002) Исследование доминирования языка в левом полушарии с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии у детей. Arch Neurol 59: 1168–1174. pmid: 12117366
43. 43. Glasser MF, Rilling JK (2008) DTI трактография языковых путей человеческого мозга. Cereb Cortex 18: 2471–2482. pmid: 18281301
44. 44. Родриго С., Наггара О., Оппенгейм С., Голестани Н., Поупон С. и др.(2007) Субинсулярная асимметрия человека, изученная с помощью тензорной диффузионной визуализации и отслеживания волокон. AJNR Am J Neuroradiol 28: 1526–1531. pmid: 17846205
45. 45. Vernooij MW, Smits M, Wielopolski PA, Houston GC, Krestin GP, ​​et al. (2007) Асимметрия плотности волокон дугообразного пучка по отношению к функциональной латерализации языка полушария как у правшей, так и у левшей: комбинированное исследование фМРТ и DTI. NeuroImage 35: 1064. pmid: 17320414
46. 46. Коэн Л., Дехаен С. (2004) Специализация в брюшном потоке: случай области визуальной словоформы.Нейроизображение 22: 466–476. pmid: 15110040
47. 47. Price CJ (2000) Анатомия языка: вклад функциональной нейровизуализации. J Anat 197 Pt 3: 335–359. pmid: 11117622
48. 48. Han Z, Ma Y, Gong G, He Y, Caramazza A и др. (2013) Структурная связность белого вещества, лежащая в основе семантической обработки: данные пациентов с повреждением головного мозга. Головной мозг.
49. 49. Martino J, Brogna C, Robles SG, Vergani F, Duffau H (2010) Анатомическое рассечение нижнего лобно-затылочного пучка, пересмотренное в свете данных стимуляции мозга.Cortex 46: 691. pmid: 19775684
50. 50. Абуталеби Дж., Грин Д. (2007) Производство двуязычного языка: нейропознание языкового представления и контроля. Журнал нейролингвистики 20: 242.
51. 51. Plaza M, Gatignol P, Cohen H, Berger B, Duffau H (2008) Дискретная область в левой дорсолатеральной префронтальной коре, участвующая в суждении о визуально-вербальном несоответствии. Кора головного мозга 18: 1253–1259. pmid: 17921457
52. 52. Коэн Л., Мартино О., Лемер С., Лехериси С., Самсон И. и др.(2003) Визуальное распознавание слов в левом и правом полушарии: анатомические и функциональные корреляты периферических Alexias. Кора головного мозга 13: 1313–1333. pmid: 14615297
53. 53. Ортибус Э., Верховен Дж., Сунаерт С., Кастилс И., де Кок П. и др. (2012) Целостность нижнего продольного пучка и нарушение распознавания объектов у детей: исследование с использованием тензорной диффузии. Дев Мед Чайлд Нейрол 54: 38–43. pmid: 22171928
54. 54. Catani M, Jones DK, Donato R, Ffytche DH (2003) Затылочно-височные связи в мозге человека.Мозг 126: 2093–2107. pmid: 12821517
55. 55. Маммери С.Дж., Паттерсон К., Вайз Р.Дж., Ванденберге Р., Прайс С.Дж. и др. (1999) Нарушение связи височных долей при семантической деменции. Мозг 122 (Pt 1): 61–73.
56. 56. Катани М., Месулам М. (2008) Дугообразный пучок и тема разъединения в языке и афазии: история и современное состояние. Cortex 44: 953–961. pmid: 18614162
57. 57. Вал М., Ли Йо, Нг Дж., ЛаХью С.К., Купер С.Р. и др. (2010) Микроструктурные корреляции трактов белого вещества в головном мозге человека.NeuroImage 51: 531–541. pmid: 20206699
58. 58. Ashtari M (2011) Анатомия и функциональная роль нижнего продольного пучка: поиск, который только что начался. Медицина развития и детская неврология 54: 6. pmid: 25643141
59. 59. Бретертон I (1984) Символическая игра: Развитие социального понимания: Academic Press. pmid: 25057717
60. 60. Rescorla L, Goossens M (1992) Развитие символической игры у детей ясельного возраста с нарушениями экспрессивной речи (SLI-E).J Speech Hear Res 35: 1290–1302. pmid: 1283611
61. 61. Берген Д. (2002) Роль ролевой игры в когнитивном развитии детей: Информационный центр ERIC.
62. 62. Резерфорд, доктор медицины, Янг Г.С., Хепберн С., Роджерс С.Дж. (2007) Продольное исследование ролевой игры при аутизме. J Autism Dev Disord 37: 1024–1039. pmid: 17146707
63. 63. Смит Л. Б., Джонс С. С. (2011) Символическая игра соединяется с языком через распознавание визуальных объектов. Наука о развитии 14: 1142–1149.pmid: 21884329
64. 64. Lebel C, Walker L, Leemans A, Phillips L, Beaulieu C (2008) Микроструктурное созревание человеческого мозга от детства до взрослой жизни. Neuroimage 40: 1044–1055. pmid: 18295509
65. 65. Раушекер А.М., Дойч Г.К., Бен-Шахар М., Шварцман А., Перри Л.М. и др. (2009) Нарушение чтения у пациента с отсутствующим дугообразным пучком. Нейропсихология 47: 180–194. pmid: 18775735
66. 66. Friederici AD (2009) Пути к языку: волоконные тракты в человеческом мозге.Тенденции в когнитивных науках 13: 175. pmid: 19223226
67. 67. Putnam MC, Wig GS, Grafton ST, Kelley WM, Gazzaniga MS (2008) Структурная организация мозолистого тела предсказывает степень и влияние корковой активности в недоминирующем полушарии. J Neurosci 28: 2912–2918. pmid: 18337422
68. 68. Josse G, Seghier ML, Kherif F, Price CJ (2008) Объяснение функции с помощью анатомии: латерализация языка и размер мозолистого тела. J Neurosci 28: 14132–14139.pmid: 1
    95
69. 69. Вительсон С.Ф. (1989) Ручные и половые различия в перешейке и колене мозолистого тела человека. Патологоанатомическое морфологическое исследование. Мозг 112 (Pt 3): 799–835.
70. 70. Халл Р., Вайд Дж. (2006) Латеральность и языковой опыт. Латеральность: асимметрии тела, мозга и познания 11: 436.
71. 71. Hynes CA, Baird AA, Grafton ST (2006) Дифференциальная роль глазничной лобной доли в эмоциональном и когнитивном восприятии перспективы.Neuropsychologia 44: 374. pmid: 16112148
72. 72. Kringelbach ML, Rolls ET (2004) Функциональная нейроанатомия орбитофронтальной коры головного мозга человека: данные нейровизуализации и нейропсихологии. Прогресс в нейробиологии 72: 341. pmid: 15157726
73. 73. Эллиотт Р., Долан Р.Дж., Фрит С.Д. (2000) Диссоциативные функции в медиальной и латеральной орбитофронтальной коре: данные исследований нейровизуализации человека. Кора головного мозга 10: 308–317. pmid: 10731225
74. 74.Кристли Р.М. (2010) Власть и ошибка: повышенный риск ложноположительных результатов в недостаточно эффективных исследованиях. Открытый эпидемиологический журнал 3: 16–19.
75. 75. Людерс Э., Томпсон П.М., Тога А.В. (2010) Развитие мозолистого тела в здоровом мозге человека. J Neurosci 30: 10985–10990. pmid: 20720105
76. 76. Kim EY, Kim DH, Yoo E, Park HJ, Golay X и др. (2007) Визуализация созревания мозолистого тела в детстве и подростковом возрасте с помощью T2 релаксометрии.Int J Dev Neurosci 25: 409–414. pmid: 17964752
77. 77. Паус Т., Коллинз Д.Л., Эванс А.С., Леонард Дж., Пайк Б. и др. (2001) Созревание белого вещества в мозгу человека: обзор исследований магнитного резонанса. Бюллетень исследований мозга 54: 255–266. pmid: 11287130
78. 78. Toppelberg CO, Tabors P, Coggins A, Lum K, Burger C (2005) Дифференциальный диагноз селективного мутизма у двуязычных детей. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 44: 592–595. pmid: 15
2
79. 79.Tabors PO (1997) Один ребенок, два языка: руководство для дошкольников, изучающих английский как второй язык: Paul H. Brookes Pub. pmid: 25165803
80. 80. Департамент образования Калифорнии CDDicwTCfCaFS, WestEd (2012), изучающие два языка (DLL).
81. 81. Родриго С., Оппенгейм С., Шасу Ф., Ходель Дж., Де Ванссей А. и др. (2008) Латерализация языка при височной эпилепсии с использованием функциональной МРТ и вероятностной трактографии.Эпилепсия 49: 1367. pmid: 18410362
82. 82. Хуанг Х, Чжан Дж., Цзян Х., Вакана С., Поэтчер Л. и др. (2005) Разделение белого вещества на основе трактографии DTI: приложение к среднесагиттальной морфологии мозолистого тела. NeuroImage 26: 195. pmid: 15862219
83. 83. Coggins PE 3rd, Kennedy TJ, Armstrong TA (2004) Двуязычная изменчивость мозолистого тела. Brain Lang 89: 69–75. pmid: 15010238

Страница не найдена — IACAPAP

После получения B.В Медицинском колледже Сеульского национального университета доктор Ким Б.Н. получил степень магистра и доктора философии. в Высшей школе медицины Сеульского национального университета.

С 2002 года он был профессором медицинского колледжа Сеульского национального университета и работал директором отделения детской и подростковой психиатрии в больнице Сеульского национального университета.

Его основные области исследований включают визуализацию мозга, генетические и экологические исследования нарушений развития нервной системы, включая СДВГ, РАС и тики.Он опубликовал 157 рецензируемых статей в журналах SCI-International и 62 статьи в корейских журналах. Он также руководил некоторыми общественными исследовательскими и образовательными программами в области психического здоровья для государственной системы психического здоровья и разработкой политики для детей и подростков.

С 2009 по 2011 год он провел 2 года в Квинслендском институте мозга и детском травматологическом центре, Kids in Mind, Квинслендский университет, Брисбен, Австралия, в качестве приглашенного профессора, и он проявил искренний интерес к психиатрическому сообществу, психическому здоровью в школе. и социальная психиатрия для молодежи.После возвращения в Корею он активно участвовал в нескольких общественных мероприятиях. Он был председателем Корейской ассоциации людей с аутизмом и сотрудничал с правительством Кореи, включая Министерство здравоохранения и социального обеспечения, Министерство образования и Министерство юстиции.

Он также активно участвует в KACAP и работает директором по академическим вопросам, директором по международным делам, а также вносит свой вклад в международные ассоциации в качестве полноправного члена Исполнительного комитета IACAPAP и ASCAPAP.

Занимаемая должность
— профессор кафедры психиатрии (для детей и подростков) Медицинский колледж Сеульского национального университета
— директор отделения детской и подростковой психиатрии больницы Сеульского национального университета
— Директор Центра трансляционных исследований СДВГ и нарушений развития нервной системы
— директор Центра эмоций и качества жизни детской больницы Сеульского национального университета.
— Вице-президент, IACAPAP

Энцефалопатия Вернике и психоз Корсакова

Энцефалопатия Вернике (WE) и психоз Корсакова (КП), вместе именуемые синдромом Вернике – Корсакова (WKS), представляют собой отдельные, но частично совпадающие нейропсихиатрические расстройства, связанные с дефицитом тиамина.Пирофосфат тиамина, биологически активная форма тиамина, необходим для множества биохимических путей, участвующих в использовании углеводов. Как генетическая предрасположенность, так и приобретенные недостатки в результате алкогольных и неалкогольных факторов связаны с дефицитом тиамина или нарушением его использования. WKS недооценивается из-за непоследовательной клинической картины и совпадения симптомов с другими неврологическими состояниями. Выявление и индивидуальное лечение WE на основе этиологии жизненно важно для предотвращения развития амнестического состояния, связанного с КП, у генетически предрасположенных людей.В этом обзоре мы объединяем существующие данные на животных и человеческих моделях, чтобы разъяснить этиопатогенез, диагностику и терапевтические вмешательства для WE и KP.

Введение

Тиамин, также известный как витамин B1, представляет собой водорастворимый витамин, который является жизненно важным компонентом в нескольких биохимических путях, связанных с метаболизмом глюкозы [1]. Энцефалопатия Вернике (WE) — нервно-психическое расстройство, вызванное дефицитом тиамина, которое впервые было описано Карлом Вернике в 1881 году [2].Вернике наблюдал триаду симптомов у двух алкоголиков и женщины, у которой был стеноз привратника из-за приема серной кислоты. Этими симптомами были офтальмоплегия, атаксия и спутанность сознания. Вернике заметил геморрагические поражения вокруг периакведуктальной области при гистологическом исследовании этих пациентов и, следовательно, назвал заболевание «верхним геморрагическим полиоэнцефалитом». В серии отчетов, написанных Сергеем Корсаковым с 1891 по 1897 год, «полинейретический психоз» описывался как совершенно самостоятельное заболевание, характеризующееся тяжелой потерей памяти в результате хронического употребления алкоголя [3].В 1897 году Муравьев предположил, что общая этиология может быть причиной развития обоих состояний. НЭ, хотя в основном вызваны недоеданием, связанным с алкоголизмом, также могут возникать у не алкоголиков [4].

WE — это острое заболевание, которое, если его не лечить в течение длительного периода, может привести к необратимому повреждению головного мозга. Синдром Корсакова (СК) влияет на рабочую память пациента. Пациенты не могут объединить краткосрочные воспоминания с долгосрочными из-за повреждений в цепи промежуточного мозга-гиппокампа [5].Получение информации и интеграция уже сохраненной информации необходимы для адаптации к новым обстоятельствам. Таким образом, пациенты с СК не способны делать что-либо, кроме своих обычных привычек. Хотя старые определения полагаются на необратимую потерю памяти как на кардинальный симптом СК, одновременно наблюдаются когнитивные и поведенческие изменения [6]. До сих пор неясно, могут ли пациенты прогрессировать до СК [7], [8] при отсутствии расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Эти неврологические проявления тяжелого острого дефицита тиамина также называют сухим бери-бери.Другой вариант длительного тиаминового дефицита — это «влажный бери-бери», который проявляется сердечно-сосудистыми проявлениями [9]. Хотя вероятность обоих состояний в некоторой степени основана на генетике, оба могут встречаться во всем мире.

WE проявляется в результате недостаточной доставки тиамина в мозг, и это может быть вызвано несоответствующим диетическим потреблением, нарушением всасывания тиамина в кишечнике или повышенной потерей тиамина из организма. Для развития WE требуется примерно 4–6 недель дефицита тиамина [10].Задержка дефицита тиамина происходит потому, что человеческий организм может хранить 30–50 мг тиамина, а потребление тиамина составляет всего около 2 мг в день. Потребность в тиамине с пищей составляет 0,5 мг на каждые потребленные 1000 ккал. Несмотря на то, что рекомендуемая суточная доза составляет 1,4 мг тиамина, хроническое употребление алкоголя ограничивает его усвоение. В развивающихся странах ЗЕ в основном вызвано недоеданием, тогда как случаи заболевания в богатых странах в основном вызваны алкоголизмом [9]. НАС можно в целом разделить на алкогольных и безалкогольных в зависимости от этиологического фактора.Острый дефицит тиамина как у алкоголиков, так и у не алкоголиков можно исправить высокими дозами парентерального тиамина. Однако многие алкоголики, которым поставлен диагноз после значительного прогрессирования болезни из-за пренебрежения собой, или те, кто недостаточно лечится на начальных этапах болезни, могут плохо реагировать на терапию [11], [12]. Во время диагностики важно различать эти два этиологических фактора, поскольку алкоголикам требуются более высокие дозы тиамина и парентеральный путь введения тиамина в отличие от пациентов, не употребляющих алкоголь.Причина этого в том, что алкоголизм ухудшает всасывание тиамина, а также сам по себе вызывает нейротоксичность. Кроме того, терапию необходимо дополнять нефармакологическими методами, такими как индивидуальные консультации по отказу от алкоголя и сеансы групповой терапии.

Правильный диагноз WE зависит от клинической оценки. Только 16% случаев имеют классическую триаду симптомов [13]. WE представляет широкий спектр симптомов, которые не всегда полностью оцениваются и клинически коррелируют с диагнозом заболевания.Симптомы часто совпадают с алкогольным делирием, что еще больше затрудняет диагностику. Хотя использование критериев Каина врачами не получило широкого подтверждения среди неалкоголиков, оно могло бы улучшить диагностическую точность WKS (синдром Вернике – Корсакова), особенно когда пациент находится в состоянии алкогольного опьянения или имеет состояние, которое может спровоцировать дефицит тиамина [14].

Эпидемиология

В руководящих принципах Европейской федерации неврологических обществ указано, что «энцефалопатия Вернике — не редкое заболевание, а скорее редкий диагноз» [11].По оценкам аутопсийных исследований, распространенность WE составляет от 1% до 3%, что значительно выше, чем процент случаев, выявленных во время клинических обследований. Одно из исследований оценило распространенность поражений WE на уровне около 12% во время исследований вскрытия, и это было подтверждено другими исследованиями, которые оценили распространенность поражений в 29–59% при вскрытии смертей, связанных с употреблением алкоголя [ 8], [15], [16]. Точная распространенность WE часто недооценивается из-за неправильной диагностики заболевания.Одно из исследований на основе аутопсии показало, что у 30–80% пациентов-алкоголиков низкий уровень тиамина в крови, и их уровень истощения варьируется в зависимости от таких факторов, как недоедание, печеночная недостаточность и алкоголизм [17]. До 80% случаев, пропущенных при плановой диагностике, подтверждаются только при вскрытии [18]. Отчасти это связано с тем, что симптомы делирия, присутствующие у алкогольных НА, часто ошибочно принимают за алкогольный делирий. Распространенность этого заболевания выше у мужчин, чем у женщин при соотношении полов, равном 1.7: 1 [19]. Около 75% пациентов с WE, которым не был поставлен диагноз и которым не назначали парентеральную терапию, развивают необратимое повреждение головного мозга, а у 20% пациентов может развиться смерть [20]. Лишь около 13% алкоголиков продолжают развивать WKS [21] по сравнению с высокой долей алкоголиков, у которых развивается WE. Это подразумевает участие генетического компонента. Хотя предполагается, что WE в педиатрии почти идентичен таковому у взрослых, около одной трети не диагностируется до патологоанатомических исследований [22], [23].

Etiopathogenesis

Тиамин является важным питательным веществом, необходимым всем тканям для сборки и эффективного функционирования различных ферментов, участвующих в использовании углеводов для клеточной функции.Во время дефицита тиамина затрагиваются важные пути, такие как синтез нейромедиаторов, синтез нуклеиновых кислот и синтез стероидов и жирных кислот. Несмотря на то, что дефицит тиамина может поражать почти все органы тела, наиболее тяжелые последствия проявляются в головном мозге и сердце, в зависимости от популяции и вовлеченных генетических факторов. И нейроны, и глиальные клетки в головном мозге подвержены дефициту тиамина и участвуют в развитии WE, а также в других формах повреждений мозга, связанных с алкоголем [24], [25], [26].Тиамин метаболизируется в печени до его биологически активной формы тиаминпирофосфат (TPP, тиаминдифосфат или карбоксилаза) ферментом тиаминдифосфокиназой [27], [28]. Такие заболевания, как цирроз печени, которые обычно наблюдаются у хронических алкоголиков, могут снизить способность организма преобразовывать тиамин в его активную форму. TPP является жизненно важным коферментом, участвующим в метаболизме углеводов, и дефицит тиамина может привести к снижению функционирования ферментов, участвующих в цикле трикарбоновых кислот (альфа-кетоглутаматдегидрогеназа и пируватдегидрогеназа), пентозофосфатном пути (транскетолаза) и аминогруппе с разветвленной цепью. кислотный метаболизм (альфа-кетокислота дегидрогеназа с разветвленной цепью).В то время как транскетолаза преимущественно присутствует в цитозоле, дегидрогеназы присутствуют в митохондриях. Далее тиаминдифосфат превращается в тиаминтрифосфат (ТТФ), который участвует в проницаемости мембран для хлорид-ионов [28].

Альфа-кетоглутаматдегидрогеназа, пируватдегидрогеназа и транскетолаза, участвующие в катаболизме углеводов, состоят из отдельных субъединиц, которым требуется тиамин в качестве кофактора для сборки в функциональный фермент [29].В пентозофосфатном пути транскетолаза катализирует превращение глюкозо-6-фосфата (G6P) в рибозо-5-фосфат и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH). Глутатион — это соединение, которое улавливает свободные радикалы во время окислительного стресса, а НАДФН необходим для образования глутатиона. Кроме того, НАДФН поставляет водород, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот рибозо-5-фосфатом. Пируватдегидрогеназа и альфа-кетоглутаратдегидрогеназа участвуют в гликолизе и цикле Креба / лимонной кислоты, двух реакциях, необходимых для образования аденозинтрифосфата (АТФ).G6P в конечном итоге превращается в пируват в конце гликолиза, а пируватдегидрогеназа превращает пируват в ацетилкофермент A (CoA), который входит в цикл лимонной кислоты. Ацетил-КоА необходим для синтеза нейромедиатора ацетилхолина и синтеза миелина. Альфа-кетоглутаратдегидрогеназа в цикле Креба жизненно важна для образования гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глутамата и аспартата. Транскетолаза — наиболее чувствительный маркер дефицита тиамина. Его активность может быть снижена до 90% в областях мозга, которые имеют высокую чувствительность к уровню тиамина [30].

Тиамин всасывается в кишечнике как в результате активных, так и пассивных процессов. Когда концентрация в просвете низкая, абсорбция происходит за счет активного транспорта, в то время как при высокой концентрации преобладает пассивная диффузия через слизистые оболочки. Тиамин обычно проходит четыре стадии транспортировки, прежде чем попасть в мозг. Первым этапом является абсорбция через просвет щеточной каймы кишечника, а затем вторая фаза включает транспортировку из энтероцитов в кровоток через базолатеральную мембрану.Третий этап включает транспортировку тиамина из кровотока в такие органы, как печень, сердце и другие запасающие ткани. Тиамин хранится преимущественно в головном мозге, почках, сердце, печени и скелетных мышцах. Его период полувыведения составляет от 9 до 18 дней. Поглощение тиамина в основном происходит через активный транспортный механизм, который может быть насыщенным. Из приблизительной дозировки тиамина в 15 мг абсорбируется только около 4–5 мг. Последним шагом является транспорт через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость (CSF) для потребления нейронами [1], [25], [31], [32].В этих процессах участвуют несколько различных транспортируемых белков. Потребление алкоголя и недоедание влияют на процесс всасывания в кишечнике и могут усиливать дефицит тиамина у пациентов, у которых уже есть более низкий уровень тиамина из-за приема с пищей. Алкоголь влияет на процесс абсорбции, нарушая активную транспортную систему в кишечнике. Это усугубляется повреждением печени, вызванным алкоголем, которое приводит к стеатореи, рвоте и диарее, что еще больше истощает запасы тиамина в организме.Алкоголизм также препятствует фосфорилированию тиамина, в то время как другие церебральные нарушения, вызванные алкоголизмом, вызывают СК у пациентов с острым повреждением печени. Транспорт тиамина через гематоэнцефалический барьер изменяется в условиях как дефицита тиамина, так и алкоголизма, что снижает количество тиамина, поступающего в мозг посредством пассивной диффузии. Хронический алкоголизм отрицательно влияет на стабильность транскетолазы из-за взаимодействия фермента с ацетальдегидом. Снижение церебральной транскетолазы коррелирует с развитием атаксии [33], [34].При KS небольшие дозы тиамина могут быть недостаточными для поддержания градиента концентрации для облегчения диффузии в мозг. Это отличается от WE, которую можно исправить пероральными дозами, поскольку градиент концентрации достаточен для поддержания диффузии. Модели на животных продемонстрировали, что дефицит других витаминов, таких как фолиевая кислота и цианокобаламин, также может мешать активному процессу транспорта.

Даже если человек не страдает от недоедания, его / ее диета все же может влиять на развитие дефицита тиамина.Например, значительная часть азиатского населения потребляет шлифованный рис, в котором из-за удаления шелухи путем измельчения не хватает тиамина [35]. Кроме того, клинические и хирургические методы, влияющие на физиологию желудочно-кишечной системы или диетические методы, могут влиять на абсорбцию тиамина. Хирургические процедуры, включающие резекцию части или всего желудка или кишечника для лечения таких состояний, как рак, язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника и других подобных состояний, являются распространенными предрасполагающими факторами и часто могут наблюдаться у пациентов, у которых были месячные потеря веса более 7 кг [36], [37].Недавний систематический обзор показал, что риск WE не только увеличивается через первые полгода после операции, но сохраняется на протяжении всей жизни, что требует регулярного наблюдения за статусом тиамина [38]. Лекарства, вызывающие дефицит тиамина, включают химиотерапевтические агенты и высокие дозы нитроглицерина при внутривенной инфузии. Рак пагубно влияет на уровень тиамина в организме в результате таких факторов, как ускоренное потребление тиамина неопластическими клетками, мальабсорбция и снижение аппетита у пациентов.Это еще больше усугубляется у онкологических больных во время лечения, включающего хирургическое вмешательство и химиотерапию [39], [40], [41].

При дефиците тиамина уровни альфа-кетоглутаматдегидрогеназы в астроцитах снижаются к 4-му дню, и наблюдается увеличение их объема, связанное с цитотоксическим отеком. Нарушение окисления глюкозы в митохондриях приводит к цитотоксичности через некроз, и клетки проявляют цитотоксический отек. Гибель клеток происходит как в результате апоптоза, так и некроза в результате нарушения функции митохондрий.Окислительный стресс, связанный с дефицитом тиамина, проявляется в повышенных церебральных уровнях молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и гемеоксигеназы-1 у крыс. Считается, что окислительный стресс увеличивает экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота и, следовательно, оксида азота к 7-10-му дню. Этот оксид азота образует пероксинитрит при взаимодействии со свободными радикалами кислорода и участвует в цитотоксичности, а также в дальнейшем ингибировании альфа-кетоглутаматдегидрогеназы, тем самым инициируя биохимический цикл.Уровень внеклеточного глутамата увеличивается, и нарушение осмотического градиента происходит в результате нарушения транспортеров глутамата астроцитов (GLT1 и GLAST) и уменьшения комплексинов, что приводит к усилению пресинаптической передачи глутамата [42]. Дальнейшие белковые изменения в астроцитах включают аквапорин-4 и белок глиальной фибриллярной кислоты (GFAP), что приводит к набуханию клеток из-за нарушения водного баланса и нестабильности цитоскелета. Нарушение цикла Креба влияет на синтез ГАМК de novo, влияя на ее оборот в астроцитах.К 10-му дню происходит нарушение гематоэнцефалического барьера. Через четырнадцать дней после начала появляется очаговый ацидоз, связанный с повышенным продуцированием молочной кислоты в астроцитах из-за нарушения пируватдегидрогеназы в цикле Креба. Это приводит к разрушению генетического материала и некрозу нейронов. Изменения становятся все более необратимыми в определенных участках мозга в зависимости от их метаболизма. Тиамин превращается в TPP в нейрональных и глиальных клетках. Дефицит тиамина может привести к нарушению выработки энергии и поддержания миелиновой оболочки из-за дисфункционального углеводного и липидного метаболизма соответственно.Углеводный обмен в клетках мозга нарушен, и они не могут использовать предоставленные углеводы. Это воздействие особенно ощущается в областях с высоким уровнем метаболизма углеводов, что приводит к очаговому молочнокислому ацидозу и потере энергии головного мозга. Из-за воздействия дефицита углеводов симптомы у пациентов с WE часто усугубляются диетой с высоким содержанием углеводов, калорийностью и нагрузкой глюкозы до того, как добавление тиамина может вызвать симптомы [43], [44], [45], [46] ], [47].

Симптомы у пациентов с WE являются прямым следствием поражений в определенных областях мозга. Глазные нарушения возникают из-за поражений ствола головного мозга, поражающих мосты и средний мозг. Однако при приеме тиамина состояние улучшается, так как не происходит значительного повреждения нервных клеток. При повреждении верхний червь мозжечка проявляется как атаксия, и происходит поперечное повреждение коры мозжечка. Повреждение вестибулярного аппарата у этих пациентов еще больше усугубляет нарушения походки и стойки.Алкоголь участвует в активации рецепторов ГАМК и подавлении рецепторов глутамата. Организм пытается исправить это компенсаторным увеличением глутамата и снижением функции ГАМК. Отмена алкоголя является результатом этого компенсирующего процесса, приводящего к дисбалансу, и может привести к припадкам отмены алкоголя и алкогольному делирию. Однако это состояние является острым, и симптомы отмены сохраняются только в первые дни после прекращения приема алкоголя. Возбудимость, индуцированная глутаматом, может возникать у пациентов, которые отказываются от лечения и часто рецидивируют, что в сочетании с индуцированным TD высвобождением глутамата приводит к нейротоксичности [48].Однако у некоторых пациентов симптомы МЭ могут восстановиться даже после прекращения употребления алкоголя, если у них разовьется какое-либо изнурительное состояние, такое как инфекции, ожоги или падения.

Вскрытие невропатологии

Многие случаи WE остаются невыявленными до смерти пациента из-за непоследовательной клинической картины среди пациентов. Невропатологические изменения включают симметрично распределенную потерю нейронов и миелинизированных структур маммиллярных тел, верхних областей мозжечка, структур ствола мозга (вестибулярного и нижнего оливарного ядра) и ядра гипоталамуса [49], [50].Поражения мозжечка ответственны за атаксическую походку, в то время как поражения ствола мозга ответственны за нарушение жизненно важных функций, характеризующееся респираторным дистрессом, гипотермией и гипотонией. Макроскопическое исследование головного мозга менее убедительно, поэтому требуется микроскопическое исследование. Общая макроскопия головного мозга выявляет сероватое обесцвечивание тельцов маммиллярных тел, расширение паравентрикулярной области и точечные кровоизлияния в периакведуктальной области.Поражения мамиллярного тела являются классическим признаком вскрытия у пациентов с WE и присутствуют почти во всех случаях. Точно так же у большинства пациентов наблюдаются двусторонние гистопатологические изменения в дорсальном таламическом ядре. В редких случаях стенки третьего и четвертого желудочков становятся сероватыми в результате некроза. Наиболее очевидным признаком при микроскопическом исследовании является наличие глиоза из-за атрофии, что приводит к упаковке клеток поблизости. Острые поражения характеризуются небольшими симметричными кровоизлияниями в области таламуса и ствола мозга, которые появляются в результате быстрого снижения уровня тиамина.Стенки третьего желудочка претерпевают изменения серого вещества из-за некроза нейронов и других миелинизированных тел наряду с гипертрофическими изменениями микроциркуляторного русла [8], [47].

Генетика и молекулы, связанные с синдромом Верника – Корсакова

Гипотеза о генетической восприимчивости в развитии WKS была выдвинута с 1970-х годов. Однако было очень мало исследований, специально направленных на определение генетической ассоциации у людей. Одной из основных эпидемиологических особенностей, которая четко подчеркивает генетический фактор, влияющий на исход дефицита тиамина, является различие между расами.В то время как азиатское население более склонно к синдрому бери-бери, европейцы более подвержены развитию WE. Считается, что WE развивается в результате взаимодействия между факторами окружающей среды и генетическими компонентами, что приводит к широкому спектру клинических проявлений. Большинство исследований было сосредоточено на генах, экспрессирующих ферменты, зависящие от уровня тиамина, ферментов, метаболизирующих алкоголь, и рецепторов ГАМК. Люди неспособны к синтезу тиамина de novo и поэтому зависят от поглощения тиамина с пищей.Генетика, связанная с эволюцией WKS, была приписана гену SLC19A2 (член 2 семейства растворимых носителей 19) и гену SLCA3 (член 3 семейства растворенных носителей 1), которые транслируются в SLC19A2 (переносчик тиамина 1) и SLCA3. (транспортер тиамина 2) соответственно. SLC19A2 представляет собой высокоаффинный, независимый от натрия переносчик тиамина, управляемый трансмембранным градиентом pH. Белок SLCA3 участвует в транспорте тиамина с более низким сродством. Генетическая предрасположенность, связанная с мутациями в этих двух генах, проявляется у алкоголиков, у которых наблюдается снижение уровня тиамина в плазме и дефицит запасов.Модели на крысах Либера-ДеКарли продемонстрировали ингибирование трансляции двух генов при хроническом потреблении алкоголя. Мутация SLC19A2 была первоначально обнаружена в группе иранских семей, у которых развился синдром тиамин-чувствительной мегалобластной анемии, аутосомно-рецессивное заболевание. Было идентифицировано два варианта этого гена, продуцирующие разные продукты при транскрипции. Миссенс-мутации в генах SLC19A3 (член 3 семейства 19-носителей растворенных веществ) были идентифицированы у пациентов с биотин-зависимым заболеванием базальных ганглиев среди членов инбредных семей.Вариация активности гена ответственна за снижение внутриклеточного транспорта тиамина из-за изменения активности белков-транспортеров [34], [51], [52]], [53].

Хотя было проведено несколько исследований изменения трех ферментов, требующих кофактора тиамина, результаты были противоречивыми. Большинство исследований проводилось на кожном эпителии и клетках крови пациентов, и неясно, сопоставимы ли они с нейронными клетками.Изменение транскетолазы также связано с развитием генетической предрасположенности к WE. В культуре клеток пациентов с WE фермент транскетолаза имел пониженное сродство к своему кофактору, тиаминпирофосфату, в отличие от контрольной группы клеток от нормальных людей. Отклонение от нормы сохранялось при непрерывных пассажах клеточной культуры и было дополнительно подтверждено наблюдениями, сделанными на монозиготных близнецах с WKS. Транскетолаза с такими вариациями у пациентов с СК может поддерживать сродство к тиамину при нормальной концентрации, но способность связывания снижается при дефиците тиамина.Ген транскетолазеподобного 1 ( TKTL1 ), который находится на Х-хромосоме, участвует в синтезе фермента транскетолазы. Этот фермент катализирует реакцию, связывающую пентозофосфатный путь с гликолитическим путем [54], [55], [56]. В сообщениях указаны вариации в составе комплекса альфа-кетоглутаратдегидрогеназы. Однако ни один из участвующих ферментов не зависит от тиамина. Кроме того, у пациентов с такой аномалией не было показано терапевтического ответа на введение тиамина.Другой гипотетический, но неподтвержденный генетический компонент — это неидентифицированный «фактор сборки», который помогает в образовании и стабилизации гомодимера транскетолазы с тиаминдифосфатом и магнием. Предполагается, что другие ферменты могут иметь аналогичный механизм сборки, и изменение может изменять оборот стабильных ферментов.

Клиническая картина и диагноз

Вернике описал это состояние как триаду симптомов, характеризующихся глазодвигательной дисфункцией, дисфункцией мозжечка и делирием.Однако встречаемость всех трех симптомов у пациентов редка (≈17%), и у большинства пациентов наблюдается только делирий [57]. Только около одной трети пациентов имеют все три симптома, причем наиболее распространенным является делирий, за которым следуют мозжечковые проблемы и, наконец, глазные аномалии. Напротив, у более молодых пациентов, перенесших бариатрическую операцию, преимущественно наблюдаются сенсомоторные симптомы НЭ, и в большинстве случаев у них не развиваются изменения психического статуса [38]. Первыми симптомами МЭ являются частые головные боли, дискомфорт в желудке, раздражительность и утомляемость.Определенные области мозга более уязвимы к дефициту тиамина, и на клиническую картину влияют тканевые потребности TPP [44]. Глазные аномалии остаются отличительной чертой WE. Клинические симптомы являются проявлениями дефицита глазодвигательного, отводящего и вестибулярного ядер. Глазодвигательные аномалии включают нистагм, вялую реакцию на свет, паралич бокового взгляда, паралич сопряженного взгляда и двусторонние нарушения зрения, которые часто возникают вместе, а не по отдельности [58], [59].Поражения переднего и верхнего червя мозжечка вызывают атаксию и дизартрию конечностей. Однако атаксическая походка — это не просто проявление патологии мозжечка; это сочетание вестибулярного паралича и полинейропатии [60]. Поза пациентов меняется с нормального на широкий при брадикинезии, а пациенты в острой стадии заболевания имеют вестибулярную дисфункцию (которая в большинстве случаев не приводит к нарушению слуха). Задний гипоталамус участвует в терморегуляции, и его поражения могут привести к развитию гипотермии.Кроме того, поражение ствола мозга вызывает гипотонию, тахикардию, обмороки и респираторные проблемы. Чрезмерное высвобождение глутамата и дисбаланс между уровнями ГАМК и глутамата могут привести к эпилептическим припадкам [8], [48]. Периферическая невропатия с поражением нижних конечностей может развиваться со временем и характеризуется парестезией, слабостью и болью в дистальных отделах. Нарушение памяти обычно усугубляется прогрессированием КП, которое является стабильным состоянием из-за необратимого повреждения цепи промежуточный мозг-гиппокамп, и диагноз КП может быть поставлен через несколько недель после прекращения употребления алкоголя.[6], [61].

Существует два типа амнезии: ретроградная и антероградная. Ретроградная амнезия проявляется таким образом, что пациенты забывают события, произошедшие в недавнем прошлом, но их долгосрочные воспоминания остаются нетронутыми. Из-за потери памяти существует вероятность конфабуляции, когда пациент воспринимает выдуманные воспоминания как правду. Эти выдуманные воспоминания заполняют недостающие пробелы, оставленные потерей памяти.

Неспецифическая клиническая картина у пациентов с WE и совпадение клинических проявлений с алкогольной токсичностью чрезвычайно затрудняют диагностику.Нарушение осведомленности о ситуациях, умственная вялость и апатия, если их не лечить, могут в конечном итоге привести к коме и смерти [25], [62]. Следовательно, лучшая стратегия исследования — это быть клинически бдительным в отношении симптомов у пациентов с недостаточностью питания или других факторов, которые могут привести к диетической недостаточности. Главный недостаток этой стратегии состоит в том, что до тех пор, пока у пациента не появится триада симптомов, состояние обычно не обращают внимания. Уровень транскетолазы эритроцитов и концентрация тиамина в крови могут использоваться для достоверного диагноза.Используемый метод включает оценку концентрации тиамина, монофосфата тиамина и дифосфата тиамина в эритроцитах. Однако мы не можем диагностировать только на основании концентрации тиамина, поскольку не существует определенного критического уровня, ниже которого у всех людей развивается это состояние [34]. Кроме того, тиамин используется в головном мозге в форме TPP, и развитие WE зависит от активности фермента и белков-переносчиков. Клинически ответ пациентов на терапию тиамином считается хорошей диагностической стратегией [63].Несмотря на то, что уровни белка в спинномозговой жидкости, как правило, выше на более поздних стадиях заболевания, они остаются нормальными на начальных стадиях. Отчеты об исследованиях не являются мгновенными, и клиницисты должны полагаться на имеющуюся клиническую информацию, чтобы немедленно начать терапию.

Хотя визуализационные исследования не рекомендуются в качестве диагностического инструмента, их можно использовать для исключения альтернативного диагноза. Магнитно-резонансная томография (МРТ) остается относительно лучшим инструментом визуализации из-за ее высокой специфичности, несмотря на среднюю чувствительность.Повышенные сигналы Т2 на МРТ коррелируют с областями мозга, у которых нарушен гематоэнцефалический барьер. Признаки МРТ атрофии мамиллярных сосудов и увеличения третьего желудочка являются важными признаками этого состояния. Атрофию маммиллярного тела обычно можно обнаружить при МРТ в течение недели от начала энцефалопатии [64], [65]. Компьютерная томография (КТ) считается нечувствительной к WE и не рекомендуется для стандартной диагностики [66]. Вариации электроэнцефалограммы (ЭЭГ) варьируются от диффузных слабых до умеренных медленных волн и не являются хорошим диагностическим вариантом, поскольку распространенность аномалий среди пациентов непостоянна.

«Оперативный критерий», предложенный Каином, отличает WE от WE в сочетании с синдромом Корсакова и WE с печеночной энцефалопатией. Критерий (рекомендации Европейской федерации неврологических обществ 2010 г.) состоит из четырех факторов: глазодвигательных аномалий, диетического дефицита, мозжечковых признаков и либо измененного психического состояния, либо ухудшения памяти [14]. Каин обнаружил значительную диагностическую специфичность у пациентов, у которых было два из четырех признаков. В диагнозе необходимо различать WE, страдающие алкоголем, и безалкогольными, потому что терапевтические стратегии для каждой группы различаются, и отсрочка парентерального введения тиамина пациентам-алкоголикам может иметь пагубные последствия.Это подчеркивает важность получения медицинского и социального анамнеза пациентов, который включает диетические методы, предыдущие операции, заболевания и лекарства, принимаемые пациентом.

Варианты лечения

WE считается неотложной медицинской помощью, и пациентам требуется немедленное внутримышечное или внутривенное введение тиамина для предотвращения дальнейшего прогрессирования. Причина этого в том, что, если их не лечить, биохимические изменения могут привести к необратимым неврологическим нарушениям.Согласно Кокрановскому обзору Day et al., Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) по применению тиамина в WE выявило только два исследования адекватного качества [67]. В обзоре также сделан вывод о недостаточности данных имеющихся клинических исследований, чтобы рекомендовать оптимальную терапевтическую схему, которую клиницисты могли бы использовать для лечения или профилактики у больных алкоголизмом. Таким образом, выводы об оптимальном режиме дозирования тиамина в основном были сделаны на основе наблюдений, таких как неэффективность предотвращения смерти при дозе ниже 250 мг и развитие симптомов у пациентов, принимающих высокие дозы тиамина перорально.Период полувыведения тиамина составляет 96 минут, поэтому идеальный режим должен включать прием препарата два или три раза в день.

Больные, не употребляющие алкоголь, обычно реагируют на внутривенные дозы 100 и 200 мг тиамина. В соответствии с рекомендациями Королевского колледжа врачей, алкогольных пациентов с риском развития WE можно лечить дозой 500 мг тиамина гидрохлорида в 100 мл физиологического раствора путем внутривенной инфузии в течение получаса. Это следует повторять трижды в день в течение 2–3 дней и можно отменить, если пациенты не ответят должным образом.Если пациенты проявляют ответную реакцию, рекомендуется внутримышечное введение 250 мг тиамина ежедневно в течение 3-5 дней. Потребность в более высоких дозах у алкоголиков может быть связана с долгосрочным развитием субклинических изменений в головном мозге. Если у пациентов с WE нет клинического улучшения, следующая фаза лечения включает профилактические стратегии, включающие регулярный пероральный прием тиамина и реабилитацию, чтобы избежать развития амнестического состояния, связанного с KS. Определение уровней тиамина на разных этапах терапии может использоваться в качестве ориентира для определения того, следует ли продолжать использовать текущий способ введения и дозировку.Терапию тиамином следует дополнять введением электролитов, особенно магния и калия, поскольку они являются важными кофакторами для правильного функционирования ферментов. Электролиты, наряду с другими витаминами, имеют тенденцию к низкому содержанию у алкоголиков, и добавки необходимы для предотвращения неудач лечения [11], [19], [39], [68], [69]], [70].

При подозрении на WE вводят глюкозу, особенно алкоголикам с гипогликемией, рекомендуется вводить инфузию тиамина до или одновременно с нагрузкой глюкозой, чтобы предотвратить обострение симптомов [71].У пациентов с хроническим алкоголизмом в анамнезе могут развиться симптомы абстинентного режима из-за внезапного сдвига уровней глутамата и ГАМК. Поэтому пациентам следует назначать тиамин до начала режима отмены. Далее лечение должно продолжаться не только по достижению трезвости. В идеале пероральный прием тиамина следует назначать до тех пор, пока пациент не освободится от каких-либо факторов риска, которые могут вызвать повторное развитие дефицита тиамина. Терапия с применением парентерального тиамина считается безопасной, за исключением случайных аллергических реакций, включающих зуд и местное раздражение.Однако могут произойти редкие случаи анафилактических реакций при многократных внутривенных инъекциях, и это можно предотвратить, введя тиамин после разбавления его физиологическим раствором или 5% декстрозой в течение получаса. Важно отметить, что все эти стратегии неэффективны, если пациент полностью не прекращает употребление алкоголя. Абстинентная терапия и реабилитационная поддержка являются неотъемлемой частью алкогольной терапии WE. Поэтому пациентов следует направлять на консультационные программы, сеансы групповой терапии и т. Д., в индивидуальном порядке [19], [72], [73]. Скорость восстановления проблем с подвижностью сравнима с таковой при психических проблемах, и, следовательно, двигательную реабилитацию пациентов, выздоравливающих после НЭ, следует рассматривать как нефармакологический вариант лечения [74].

Профилактика дефицита тиамина требует инициатив на государственном уровне, которые включают добавление тиамина в восприимчивую группу населения. Исследования аутопсии, проведенные в Австралии, показали снижение случаев WE после добавления тиамина в муку [21].Хотя были предложения относительно добавления тиамина в алкогольные напитки, это может быть нецелесообразно, поскольку абсорбция тиамина ингибируется алкоголем. Кроме того, метаболизм алкоголя может влиять на метаболизм глюкозы, предотвращая фосфорилирование тиамина и его включение в ферменты. Пероральные поливитаминные таблетки обычно назначают пациентам, перенесшим бариатрическую операцию; однако назначение поливитаминов вместе с парентеральным введением тиамина было бы более полезным для этих пациентов.Пероральный прием тиамина в форме капсулы, не требующий навыков для введения (в отличие от парентеральной терапии), делает его простой и экономичной альтернативой. Ранний терапевтический ответ на терапию тиамином отражает улучшение биохимических явлений, а не структурных повреждений. Выздоровление пациентов с классической триадой симптомов начинается с улучшения глазных симптомов в течение нескольких часов или дней. Затем следует улучшение вестибулярной функции, что отражается в улучшении атаксической походки.Для восстановления состояния делирия могут потребоваться недели, а отклонения на МРТ исчезнут с клиническим улучшением.

Выводы

Понимание WE улучшилось с увеличением количества данных, доступных на моделях людей и животных. Однако это состояние остается недооцененным, в основном из-за неспецифичности симптомов и частичного совпадения клинических проявлений с алкогольным делирием. Отсутствие высокоспецифичного теста или диагностического критерия усложняет диагностику болезни WE, и поэтому с прогностической точки зрения полезно инициировать восполнение запасов тиамина.По сравнению с пероральным препаратом, парентеральную терапию следует немедленно начинать в случаях, когда есть подозрение на НЭ, чтобы предотвратить прогрессирование амнестических состояний, связанных с КП. Оценка анамнеза пациентов с неспецифическими симптомами может не только улучшить диагностику основного этиопатогенеза, но также помочь оценить необходимость сочетания нефармакологических вмешательств с парентеральной терапией тиамином.

Зарплата

AC и AB обеспечивается доктором Гиртом В.Грант Т Чжонга от Университета Манитобы и Исследовательского института детской больницы Манитобы. Кроме того, первый автор получил дополнительное финансирование от аспирантуры Исследовательского института детской больницы Манитобы.

Ссылки

1. Hoyumpa AM. Механизмы дефицита тиамина при хроническом алкоголизме. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2750–61. Искать в Google Scholar

2. Томсон А.Д., Кук С.К., Геррини И., Шиди Д., Харпер С., Маршалл Э.Дж.Возвращение к энцефалопатии Вернике. Перевод раздела истории болезни оригинальной рукописи Карла Вернике «Lehrbuch der Gehirnkrankheiten fur Aerzte and Studirende» (1881 г.) с комментариями. Алкоголь Алкоголь 2008; 43: 174–9. Искать в Google Scholar

3. Фройнд Г. Хроническая токсичность алкоголя для центральной нервной системы. Анну Рев Фармакол 1973; 13: 217–27. Искать в Google Scholar

4. Скальцо SJ, Bowden SC, Ambrose ML, Whelan G, Cook MJ. Синдром Вернике-Корсакова, не связанный с употреблением алкоголя: систематический обзор.Журнал Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1362–8. Искать в Google Scholar

5. Jung Y-C, Chanraud S, Sullivan EV. Нейровизуализация энцефалопатии Вернике и синдрома Корсакова. Neuropsychol Rev 2012; 22: 170–80. Искать в Google Scholar

6. Arts NJ, Walvoort SJ, Kessels RP. Синдром Корсакова: критический обзор. Neuropsychiatr Dis Treat 2017; 13: 2875–90. Искать в Google Scholar

7. Bowden SC. Отделение когнитивных нарушений при неврологически бессимптомном алкоголизме от синдрома Вернике-Корсакова: оправдано ли нейропсихологическое различие? Psychol Bull 1990; 107: 355–66.Искать в Google Scholar

8. Торвик А., Линдбоу К.Ф., Рогде С. Поражения головного мозга у алкоголиков. Невропатологическое исследование с клиническими корреляциями. J Neurol Sci 1982; 56: 233–48. Искать в Google Scholar

9. Singleton CK, Martin PR. Молекулярные механизмы утилизации тиамина. Курр Мол Мед 2001; 1: 197–207. Искать в Google Scholar

10. Шиодзава Т., Шиота Х., Шиката Э., Камей С., Мизутани Т. Развитие энцефалопатии Вернике в период перорального приема пищи после субтотальной колэктомии по поводу язвенного колита.Ринсё Синкэйгаку 1995; 35: 169–74. Поиск в Google Scholar

11. Гальвин Р., Братен Г., Ивашинка А., Хиллбом М., Танасеску Р., Леоне М.А. и др. Руководство EFNS по диагностике, терапии и профилактике энцефалопатии Вернике. Eur J Neurol 2010; 17: 1408–18. Искать в Google Scholar

12. Изенберг-Грзеда Э., Катнер Х.Э., Николсон С.Е. Синдром Вернике-Корсакова: недооценка и недостаточное лечение. Психосоматика 2012; 53: 507–16. Искать в Google Scholar

13. Harper CG, Giles M, Finlay-Jones R.Клинические признаки комплекса Вернике-Корсакова: ретроспективный анализ 131 случая, диагностированного при аутопсии. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 341–5. Искать в Google Scholar

14. Caine D, Halliday GM, Kril JJ, Harper CG. Операционные критерии классификации хронических алкоголиков: выявление энцефалопатии Вернике. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 51–60. Искать в Google Scholar

15. Найду Д.П., Брамдев А., Купер К. Распространенность вскрытия энцефалопатии Вернике при алкогольной болезни.S Afr Med J 1996; 86: 1110–2. Искать в Google Scholar

16. Скуллеруд К., Андерсен С.Н., Лундевалл Дж. Церебральные поражения и причины смерти мужчин-алкоголиков. Судебно-медицинское вскрытие. Int J Legal Med 1991; 104: 209–13. Искать в Google Scholar

17. Томсон А.Д., Джеазингем, доктор медицины, Пратт О.Е., Шоу Г.К. Питание и алкогольные энцефалопатии. Acta Med Scand Suppl 1987; 717: 55–65. Искать в Google Scholar

18. Lindboe CF, Løberg EM. Энцефалопатия Вернике у лиц, не употребляющих алкоголь.Исследование вскрытия. J Neurol Sci 1989; 90: 125–9. Поиск в Google Scholar

19. Энцефалопатия Сечи Дж., Серра А. Вернике: новые клинические параметры и последние достижения в диагностике и лечении. Lancet Neurol 2007; 6: 442–55. Искать в Google Scholar

20. Томсон А.Д., Кук С.К., Геррини И., Шиди Д., Харпер С., Маршалл Э.Дж. Энцефалопатия Вернике: «Плюс ça change, plus c’est la même selected». Алкоголь Алкоголь 2008; 43: 180–6. Искать в Google Scholar

21. Harper C, Gold J, Rodriguez M, Perdices M.Распространенность синдрома Вернике-Корсакова в Сиднее, Австралия: проспективное исследование аутопсии. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 282–5. Искать в Google Scholar

22. Лаллас М., Десаи Дж. Энцефалопатия Вернике у детей и подростков. World J Pediatr WJP 2014; 10: 293–8. Искать в Google Scholar

23. Васконселос М.М., Сильва К.П., Видаль Г., Сильва А.Ф., Домингес Р.С., Бердичевский С.Р. Ранняя диагностика детской энцефалопатии Вернике. Pediatr Neurol 1999; 20: 289–94.Искать в Google Scholar

24. Нардоне Р., Хёллер Ю., Сторти М., Христова М., Теззон Ф., Голашевски С. и др. Дефицит тиамина вызвал нейрохимические, нейроанатомические и нейропсихологические изменения: переоценка. Sci World J 2013; 2013: e309143. Поиск в Google Scholar

25. Осиезага К., Али С., Фриман К., Баркер Н. С., Джабин С., Майтра С. и др. Недостаток тиамина и делирий. Innov Clin Neurosci 2013; 10: 26–32. Искать в Google Scholar

26. Баттерворт РФ. Недостаток тиамина и нарушения головного мозга.Nutr Res Rev 2003; 16: 277–84. Искать в Google Scholar

27. Беттендорф Л., Мастрогиакомо Ф., Киш С.Дж., Гризар Т. Тиамин, тиаминфосфаты и их метаболизирующие ферменты в мозге человека. Журнал Neurochem 1996; 66: 250–8. Искать в Google Scholar

28. Берман К., Фишман Р.А. Метаболизм тиаминфосфата и возможные кофермент-независимые функции тиамина в головном мозге. Журнал Neurochem 1975; 24: 457–65. Искать в Google Scholar

29. Wang JJ, Martin PR, Singleton CK. Дефект сборки транскетолазы у пациента с синдромом Вернике-Корсакова.Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 576–80. Искать в Google Scholar

30. Александер-Кауфман К., Харпер С. Транскетолаза: наблюдения в исследованиях повреждений мозга, связанных с алкоголем. Int J Biochem Cell Biol 2009; 41: 717–20. Искать в Google Scholar

31. Дудея П.К., Тьяги С., Кавилаветтил Р.Дж., Гилл Р., Саид Х.М. Механизм захвата тиамина пузырьками щеточной каймы тощей кишки человека. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: C786–92. Искать в Google Scholar

32. Smithline HA, Donnino M, Greenblatt DJ.Фармакокинетика высоких доз перорального тиамина гидрохлорида у здоровых людей. BMC Clin Pharmacol 2012; 12: 4. Искать в Google Scholar

33. Thomson AD. Механизмы авитаминоза у хронических злоупотребляющих алкоголем и развития синдрома Вернике-Корсакова. Alcohol Alcohol Suppl 2000; 35: 2–7. Искать в Google Scholar

34. Guerrini I, Thomson AD, Gurling HM. Молекулярная генетика повреждения мозга, связанного с алкоголем. Алкоголь Алкоголь 2009; 44: 166–70. Искать в Google Scholar

35.Бамджи MS. Дефицит витаминов у населения, питающегося рисом. Действие добавок витамина B. Experientia Suppl 1983; 44: 245–63. Выполните поиск в Google Scholar

36. Toth C, Voll C. Энцефалопатия Вернике после гастропластики по поводу патологического ожирения. Can J Neurol Sci 2001; 28: 89–92. Поиск в Google Scholar

37. Аль-Фахад Т., Исмаэль А., Солиман М.О., Хуршид М. Очень раннее начало энцефалопатии Вернике после желудочного обходного анастомоза. Obes Surg 2006; 16: 671–2. Искать в Google Scholar

38.Oudman E, Wijnia JW, Dam M van, Biter LU, Postma A. Профилактика энцефалопатии Вернике после бариатрической хирургии. Obes Surg 2018; 28: 2060–8. Поиск в Google Scholar

39. Хамадани М., Аван Ф. Роль тиамина в лечении энцефалопатии, вызванной ифосфамидом. Дж. Онкол Фарм Практик 2006; 12: 237–9. Искать в Google Scholar

40. Saltzman E, Karl JP. Недостаток питательных веществ после операции обходного желудочного анастомоза. Анну Рев Нутр 2013; 33: 183–203. Искать в Google Scholar

41. Gorecki P, Wise L, Brolin RE, Champion JK.Осложнения комбинированных желудочных рестриктивных и мальабсорбционных процедур: Часть 1. Curr Surg 2003; 60: 138–44. Искать в Google Scholar

42. Hazell AS, Rao KV, Danbolt NC, Pow DV, Butterworth RF. Селективное подавление транспортеров глутамата астроцитов GLT-1 и GLAST в медиальном таламусе при экспериментальной энцефалопатии Вернике. Журнал Neurochem 2001; 78: 560–8. Искать в Google Scholar

43. Шенкер С., Хендерсон Г.И., Хойумпа А.М., МакКэндлесс Д.В. Печеночная энцефалопатия и энцефалопатия Вернике: современные концепции патогенеза.Am J Clin Nutr 1980; 33: 2719–26. Искать в Google Scholar

44. Мартин П.Р., Синглтон К.К., Хиллер-Штурмхёфель С. Роль дефицита тиамина в алкогольной болезни мозга. Alcohol Res Health 2003; 27: 134–42. Искать в Google Scholar

45. Ивата Х. Возможная роль тиамина в нервной системе. Trends Pharmacol Sci 1982; 3: 171–3. Искать в Google Scholar

46. Navarro D, Zwingmann C, Hazell AS, Butterworth RF. Синтез лактата в мозге при дефиците тиамина: переоценка с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса 1H-13C.Журнал Neurosci Res 2005; 79: 33–41. Искать в Google Scholar

47. Collins GH. Изменения глиальных клеток в стволе мозга крыс с дефицитом тиамина. Am J Pathol 1967; 50: 791–814. Искать в Google Scholar

48. McEntee WJ. Энцефалопатия Вернике: гипотеза эксайтотоксичности. Metab Brain Dis 1997; 12: 183–92. Искать в Google Scholar

49. Troncoso JC, Johnston MV, Hess KM, Griffin JW, Price DL. Модель энцефалопатии Вернике. Arch Neurol 1981; 38: 350–4. Искать в Google Scholar

50.Ватанабе I. Пиритиамин-индуцированная острая тиамин-дефицитная энцефалопатия у мышей. Exp Mol Pathol 1978; 28: 381–94. Искать в Google Scholar

51. Юди Дж., Шпигельштейн О., Барбер Р. К., Влодарчик Б. Дж., Талбот Дж., Финнелл Р. Х. Идентификация и характеристика гена SLC19A3 человека и мыши: нового члена семейства генов-переносчиков микроэлементов с пониженным содержанием фолиевой кислоты. Мол Генет Метаб 2000; 71: 581–90. Искать в Google Scholar

52. Rajgopal A, Edmondnson A, Goldman ID, Zhao R.SLC19A3 кодирует второй транспортер тиамина ThTr2. Biochim Biophys Acta 2001; 1537: 175–8. Искать в Google Scholar

53. Blass JP, Gibson GE. Аномалия тиамин-требующего фермента у пациентов с синдромом Вернике-Корсакова. N Engl J Med 1977; 297: 1367–70. Искать в Google Scholar

54. Мукерджи А.Б., Своронос С., Газанфари А., Мартин П.Р., Фишер А., Рокляйн Б. и др. Нарушение транскетолазы в культивируемых фибробластах от семейных хронических алкоголиков и их потомков мужского пола.Дж. Клин Инвест, 1987; 79: 1039–43. Искать в Google Scholar

55. Бендер Д.А. Оптимальное питание: тиамин, биотин и пантотенат. Proc Nutr Soc 1999; 58: 427–33. Искать в Google Scholar

56. Зубаран Ч., Фернандес Дж. Г., Роднайт Р. Синдром Вернике-Корсакова. Postgrad Med J 1997; 73: 27–31. Искать в Google Scholar

57. Wijnia JW, Oudman E. Биомаркеры делирия как ключ к диагностике и патогенезу синдрома Вернике-Корсакова. Eur J Neurol 2013; 20: 1531–8. Искать в Google Scholar

58.Шарма С., Сумич П.М., Фрэнсис И.К., Кирнан М.С., Спира П.Дж. Энцефалопатия Вернике с сильным нистагмом. J Clin Neurosci 2002; 9: 476–8. Искать в Google Scholar

59. Коган Д.Г., Виктор М. Глазные признаки болезни Вернике. AMA Arch Ophthalmol 1954; 51: 204–11. Искать в Google Scholar

60. Баттерворт РФ. Патофизиология дисфункции мозжечка при синдроме Вернике-Корсакова. Can J Neurol Sci 1993; 20: S123–6. Поиск в Google Scholar

61. Дзиечол А.М., Бачевалье Дж., Салим К.С., Гадиан Д.Г., Сондерс Р., Чонг В.К. и др.Патология гиппокампа и диэнцефала при амнезии развития. Cortex 2017; 86: 33–44. Искать в Google Scholar

62. Уоллис В.Е., Уиллоуби Э., Бейкер П. Кома при синдроме Вернике-Корсакова. Lancet Lond Engl 1978; 2: 400–1. Поиск в Google Scholar

63. Томсон А.Д., Маршалл Э.Д., Геррини И. Биомаркеры для обнаружения дефицита тиамина — повышение уверенности и сбор подробного анамнеза также важны. Алкоголь Алкоголь 2010; 45: 213. Искать в Google Scholar

64.Зукколи Дж., Санта-Крус Д., Бертолини М., Ровира А., Галуччи М., Каролло С. и др. Результаты МРТ у 56 пациентов с энцефалопатией Вернике: неалкоголики могут отличаться от алкоголиков. AJNR Am J Neuroradiol 2009; 30: 171–6. Искать в Google Scholar

65. Zuccoli G, Pipitone N. Результаты нейровизуализации при острой энцефалопатии Вернике: обзор литературы. AJR Am J Roentgenol 2009; 192: 501–8. Искать в Google Scholar

66. Antunez E, Estruch R, Cardenal C, Nicolas JM, Fernandez-Sola J, Urbano-Marquez A.Полезность КТ и МРТ в диагностике острой энцефалопатии Вернике. AJR Am J Roentgenol 1998; 171: 1131–7. Поиск в Google Scholar

67. День E, Бентам П., Каллаган Р., Курувилла Т., Джордж С. Тиамин для синдрома Вернике-Корсакова у людей, подверженных риску злоупотребления алкоголем. Кокрановская база данных Syst Rev 2004: CD004033. Поиск в Google Scholar

68. Томсон А.Д., Кук С.С., Туке Р., Генри Дж. А., Королевский колледж врачей, Лондон. Доклад Королевского колледжа врачей об алкоголе: руководство по лечению энцефалопатии Вернике в отделении неотложной помощи.Алкоголь Алкоголь Oxf Oxfs 2002; 37: 513–21. Искать в Google Scholar

69. Казо Ф, Фиорино А., Фалаутано М., Леокани Л., Мартинелли В., Миникуччи Ф. и др. Лечение энцефалопатии Вернике высокой дозой тиамина у пациента с субстенозом привратника: описание случая. Neurol Sci 2010; 31: 859–61. Искать в Google Scholar

70. Нишимото А., Усери Дж., Винтон Дж. К., Твилла Дж. Высокие дозы парентерального тиамина в лечении энцефалопатии Вернике: серия случаев и обзор литературы.In Vivo 2017; 31: 121–4. Поиск в Google Scholar

71. Шабельман Э., Куо Д. Глюкоза перед тиамином при энцефалопатии Вернике: обзор литературы. J Emerg Med 2012; 42: 488–94. Поиск в Google Scholar

72. Каттимани С., Бхарадвадж Б. Клиническое ведение алкогольной абстиненции: систематический обзор. Ind Psychiatry J 2013; 22: 100–8. Искать в Google Scholar

73. Flynn A, Macaluso M, D’Empaire I, Troutman MM. Энцефалопатия Вернике: повышение осведомленности врачей об этом серьезном, загадочном, но поддающемся лечению заболевании.Компаньон по уходу за ЦНС Disord 2015; 17. Искать в Google Scholar

74. Wijnia JW, Oudman E, Bresser EL, Gerridzen IJ, van de Wiel A, Beuman C, et al. Необходимость ранней диагностики психических изменений и изменений подвижности при энцефалопатии Вернике. Cogn Behav Neurol 2014; 27: 215–21. Искать в Google Scholar

Получено: 20.04.2018

Принято: 09.07.2018

Опубликовано в Интернете: 02.10.2018

© 2019 Walter de Gruyter GmbH, Berlin / Boston

Филип А.Пиццо, доктор медицинских наук, профиль

Био

---

Филип Пиццо, доктор медицины, профессор Дэвида и Сьюзан Хекерман и директор-основатель Стэнфордского института выдающейся карьеры. Пиццо занимал должность декана Стэнфордской медицинской школы с апреля 2001 г. по 1 декабря 2012 г., где он также был профессором педиатрии, микробиологии и иммунологии Карла и Элизабет Науманн. Доктор Пиццо посвятил большую часть своей выдающейся медицинской карьеры диагностике, лечению, профилактике и лечению онкологических заболеваний у детей и инфекционных осложнений, которые возникают у детей, чья иммунная система находится под угрозой из-за рака и СПИДа.Он также был лидером в области академической медицины, отстаивая программы и политику, направленные на улучшение будущего науки, образования и здравоохранения в США и за их пределами.
Пиццо получил степень доктора медицины с отличием и отличием в области исследований в Университете Рочестера в 1970 году, прошел интернатуру и ординатуру в Медицинском центре детской больницы в Бостоне, стажировку в Гарвардской медицинской школе и клиническую и исследовательскую стипендию в педиатрии. онкология в Национальном институте рака.В период с 1973 по 1996 год Пиццо занимал пост главы отделения инфекционных заболеваний Института, начальника педиатрического отделения NCI и исполняющего обязанности научного директора Отделения клинических наук NCI. До прихода в Стэнфорд в 2001 году он был главным врачом детской больницы. в Бостоне и заведующий кафедрой педиатрии Гарвардской медицинской школы, где он также был профессором педиатрии Томаса Моргана Ротча.
Доктор Пиццо является автором более 615 научных статей и 16 книг и монографий, включая «Принципы и практику детской онкологии», седьмое издание которых было опубликовано в 2015 году.
Pizzo получил множество наград и наград, в том числе медаль за выдающиеся заслуги перед общественным здравоохранением в 1995 году, премию Барбары Боэн Пфифер за научные достижения в 1991 году, премию Элизабет Кублер-Росс в 2008 году, премию Рональда Макдональда за выдающиеся достижения. в 2009 году и Премии Джона и Эммы Боники за общественную службу в 2013 году. Он является лауреатом Премии Джона Хоуленда в 2012 году, высшей награды за достижения в жизни, присуждаемой Американским педиатрическим обществом. Он был избран в ряд престижных организаций и обществ, включая Ассоциацию американских врачей, Американское общество клинических исследований, Американское педиатрическое общество и Институт медицины Национальной академии наук, где он также был избран в Управляющий совет.В 2015 году МОМ стала Национальной медицинской академией. Он был председателем Ассоциации академических медицинских центров и председателем Совета деканов Ассоциации американских медицинских колледжей, а также был избран в Совет директоров Американского общества. для клинической онкологии и Общества инфекционных болезней Америки. Он был президентом Международного принимающего общества с ослабленным иммунитетом (1998-2011). С 2004 по 2012 год он входил в состав Совета управляющих Калифорнийского института регенеративной медицины.В 2009 году он был избран в Попечительский совет Университета Рочестера и Попечительский совет Университета Коч в Стамбуле, Турция. Он был членом Совета директоров MRI Interventions (2013-2017) и Академического консультативного совета Merritt Hawkins (2015-настоящее время). В 2014 году он был избран в Совет директоров Института исследований рака Людвига, а в 2015 году был избран в Совет директоров Global Blood Therapeutics. Он также является главным редактором журнала Current Opinion in Pediatrics.

Продовольственная безопасность — Специальный доклад об изменении климата и земле

Диверсификация производственных систем за счет продвижения забытых и малоиспользуемых видов (NUS; также известных как малоизученные, забытые, сиротские, потерянные или находящиеся в неблагоприятном положении культуры) предлагает возможности адаптации к изменению климата, особенно в горах. Забытые и малоиспользуемые виды (NUS) могут повысить продовольственную безопасность и в то же время помочь защитить и сохранить традиционные знания и биоразнообразие.Расширение масштабов НУС требует обучения фермеров и других заинтересованных сторон способам принятия адекватного управления растениеводством, качественного семенного материала, выбора сортов, систем земледелия, управления почвами, разработки новых продуктов и рыночных возможностей (Padulosi et al. 2013). Фермеры в районе Расува, расположенном среди холмов Непала, предпочитают выращивать местные бобы, ячмень, просо и местную кукурузу, а не товарные культуры, поскольку они более устойчивы к водному стрессу и чрезвычайно холодным условиям (Adhikari et al., 2017) .Фермеры из высокогорного и холодного климата Непала предпочитают местный ячмень с его коротким периодом выращивания из-за более короткого окна выращивания. Гречиха обычно выращивается в регионе Гиндукушских Гималаев (HKH), главным образом потому, что она быстро растет и подавляет сорняки. В Пакистане квиноа ( Chenopodium quinoa ) росла и хорошо выращивалась в засоленных и маргинальных почвах, где другие культуры не росли (Adhikari et al., 2017).

В то же время во многих частях региона HKH значительная часть населения страдает от недоедания.Это обусловлено различными факторами, и одним из них является отсутствие разнообразия в пищевых продуктах и ​​питательных веществах в результате производства и потребления небольшого количества сельскохозяйственных культур. В прошлом продовольственные корзины в этом регионе состояли из множества различных съедобных видов растений, многие из которых сейчас игнорируются и используются недостаточно. Это связано с тем, что почти все усилия Зеленой революции после 1960 года были сосредоточены на основных сельскохозяйственных культурах. Четыре культуры, а именно рис, пшеница, кукуруза и картофель, составляют около 60% мировых запасов энергии растительного происхождения (Padulosi et al.2013).

В то время как технологии зеленой революции существенно повысили урожайность нескольких сельскохозяйственных культур и позволили странам сократить голод, они также привели к ненадлежащему и чрезмерному использованию агрохимикатов, неэффективному использованию воды, потере полезного биоразнообразия, загрязнению воды и почвы и значительному сокращению урожая и сортов. разнообразие. По мере того, как сельскохозяйственные системы переходят от натурального хозяйства к коммерческому, фермеры также неохотно выращивают эти местные культуры из-за низкой доходности, низкой рыночной стоимости и отсутствия знаний об их питательной ценности для окружающей среды.

Однако переход от традиционных диет, основанных на местных продуктах, к рациону на основе коммерческих сельскохозяйственных культур с высоким содержанием жиров, соли, сахара и полуфабрикатов, увеличил заболеваемость неинфекционными заболеваниями, такими как диабет, ожирение, сердечные заболевания и некоторые виды заболеваний. рак (Abarca-Gómez et al.2017; NCD-RisC 2016b, 2017b). Этот «скрытый голод» — достаточно калорий, но недостаточно витаминов — все более очевиден в горных сообществах, включая регион HKH.

На международном уровне интерес к НУС растет не только потому, что они открывают возможности для борьбы с бедностью, голодом и недоеданием, но и из-за их роли в снижении климатических рисков в системах сельскохозяйственного производства.НУС играют важную роль в горных агроэкосистемах, поскольку горное сельское хозяйство, как правило, является малозатратным сельским хозяйством, для которого многие НУС хорошо адаптированы.

В регионе HKH горы агроэкологически подходят для выращивания традиционных продовольственных культур, таких как ячмень, просо, сорго, гречиха, фасоль, грамм, таро, ямс и широкий спектр диких фруктов, овощей и лекарственных растений. В одном исследовании, проведенном в двух деревнях посреди холмов в Непале, Khanal et al. (2015) сообщили о 52 местных видах сельскохозяйственных культур, принадлежащих к 27 семействам, с различными видами их использования.Фермерские общины продолжают выращивать различные местные культуры, хотя и на маргинальных землях, из-за их ценности для традиционных продуктов питания и связанной с ними культуры. Совет по сельскохозяйственным исследованиям Непала (NARC) составил список местных культур на основе их питательных, лекарственных, культурных и других ценностей.

Многие местные культуры поставляют в организм человека необходимые питательные микроэлементы, и их необходимо сохранять в горных продовольственных системах. Фермеры в регионе HKH выращивают и поддерживают различные местные культуры, такие как амарант, ячмень, черный грамм, конский грамм, ямс и кунжут.из-за их пищевой ценности. Большинство этих местных культур сопоставимы с товарными зерновыми по содержанию калорий и белков, но также богаты питательными микроэлементами. Например, жемчужное просо содержит больше кальция, железа, цинка, рибофлавина и фолиевой кислоты, чем рис или кукуруза (Adhikari et al., 2017).

NUS может обеспечить как устойчивость к изменению климата, так и дополнительные возможности для разнообразия рациона фермерских сообществ горных экосистем. Некоторые из этих местных культур имеют большое медицинское значение.Например, горцы в регионе HKH использовали jammun (то есть Syzygium cumini ) для лечения диабета. В пакистанской провинции Гилгит-Балтистан, осознавая важность облепихи для пищевых и лечебных целей, местные общины расширили ее выращивание на большие площади. Многие из этих культур можно выращивать на маргинальных и / или залежных землях, которые в противном случае остаются под паром. Большинство этих видов устойчивы к засухе и могут быть легко выращены в богарных условиях на неорошаемых землях.

.